Multiómica
Investigación proteómica
Añadir granularidad a los datos proteómicos con la metabolómica
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Metabolómica en la investigación proteómica
Las proteínas son los caballos de batalla de nuestras células y desempeñan una amplia gama de funciones esenciales. Desde proporcionar apoyo estructural hasta catalizar reacciones químicas, las proteínas intervienen en prácticamente todos los procesos biológicos. Estas complejas moléculas están formadas por cadenas de aminoácidos, plegadas en intrincadas estructuras tridimensionales que determinan sus funciones específicas dentro de nuestro organismo.
La proteómica es el estudio a gran escala de las proteínas, que abarca sus estructuras, funciones e interacciones dentro de un sistema biológico. A pesar de la gran cantidad de información obtenida a partir del proteoma, los procesos biológicos no pueden entenderse completamente sólo a partir de este sistema.
Los metabolitos (es decir, las sustancias bioquímicas) son las pequeñas moléculas reactivas, intermedias y productos del metabolismo. A diferencia de las proteínas, que se sitúan en un paso intermedio en el dogma central de la biología, los metabolitos suelen constituir la etapa final de los procesos biológicos, lo que los convierte en reflectores de las aportaciones combinadas del genoma, el proteoma, el microbioma y el medio ambiente. Así pues, el uso de la metabolómica para evaluar el metaboloma junto con el proteoma resulta beneficioso para numerosos tipos de estudios, entre los que se incluyen la caracterización de los mecanismos de aparición y progresión de enfermedades, la evaluación de la respuesta terapéutica y la elucidación de diversas facetas de la biología no humana.
Obtenga más información de los datos proteómicos mediante la metabolómica
Para comprender plenamente los procesos celulares, es preciso evaluar el "conjunto completo" de componentes que interactúan en un organismo mediante un planteamiento multiómico integrador. Como motores clave del metabolismo, los metabolitos regulan las modificaciones postraduccionales de las proteínas, que a su vez regulan las enzimas, y estas enzimas regulan los metabolitos a través de circuitos de retroalimentación. Dada su interconectividad, la evaluación de conjuntos únicos de moléculas limita el descubrimiento científico. En este artículo se analizan varios casos prácticos que demuestran las ventajas de evaluar la metabolómica junto con la proteómica.
Caracterización de los mecanismos de la patología
La enfermedad de Alzheimer es una patología heterogénea que refleja un espectro de procesos neurodegenerativos. Comprender estos procesos es esencial para desarrollar tratamientos novedosos y seleccionar las mejores terapias de precisión. La complementariedad de los datos proteómicos y metabolómicos tiene el potencial de revelar dependencias moleculares que van más allá de la regulación genética o transcripcional. El Consorcio de Metabolómica de la Enfermedad de Alzheimer (ADMC) demostró el uso combinado de la metabolómica y la proteómica para comprender mejor el papel clave que desempeñan los mediadores lipídicos en la enfermedad de Alzheimer (EA). El ADMC realizó análisis metabolómicos no dirigidos en una cohorte de pacientes con EA y luego utilizó paneles proteómicos emparejados para sondear las interacciones entre los niveles vecinos de mediadores lipídicos en la cascada ómica. Los resultados revelaron nuevas asociaciones entre los metabolitos del citocromo p450/epóxido hidrolasa soluble, los ácidos biliares y las proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR) implicadas en la glucólisis, la coagulación y la inflamación vascular. Estas asociaciones metabólicas no se observaron a nivel de coexpresión génica, lo que demuestra la importancia de investigar las interacciones de las vías con la metabolómica, en la parte terminal de la cascada ómica.
Borkowski K. et.al. Integration of proteomics and metabolomics- insights into inflammation, metabolic dysregulation, and vascular aspects in AD. doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.18.22271208.
Determinar cómo el cáncer escapa a los enfoques terapéuticos
El carcinoma de células renales (CCR) es el tipo más frecuente de cáncer de riñón en adultos y representa alrededor del 90% de los casos. A pesar de los recientes avances en las opciones de tratamiento, sigue habiendo una necesidad significativa de terapias más eficaces, en particular para el CCR avanzado o metastásico, ya que los tratamientos actuales a menudo conducen a la resistencia a los fármacos y tienen una eficacia limitada a largo plazo. . Se cree que progresa a través de vías metabólicas no fisiológicas debido a los cambios proteómicos únicos asociados a él. Un estudio de Wettersten et al, 2015, combinó análisis proteómicos y metabolómicos dependientes del grado tumoral para determinar cómo la reprogramación metabólica que se produce en esta enfermedad le permite escapar a las terapias actuales. Este amplio estudio s demostró que la glucosa se metabolizaba en lactato, en lugar de utilizarse para la respiración aeróbica, a expensas del ciclo del ácido tricarboxílico y del metabolismo oxidativo en general. La vía del metabolismo de la glutamina inhibía las especies reactivas del oxígeno, mientras que la vía de la betaoxidación también se inhibía, lo que provocaba un aumento de las acilcarnitinas grasas. El catabolismo del triptófano, asociado a la inmunosupresión, también estaba muy representado en el CCR en comparación con otras vías metabólicas. En conjunto, este estudio reveló nuevos hallazgos sobre la biología del CCR que pueden servir de trampolín para importantes avances clínicos. Además, estos datos demuestran que la combinación de técnicas ómicas puede generar sinergias en el conocimiento. En este caso, se dilucidaron conceptos de la biología tumoral dependiente del grado que, de otro modo, no serían obvios utilizando una sola técnica de forma aislada.
Wettersten H, et.al. Grade-Dependent Metabolic Reprogramming in Kidney Cancer Revealed by Combined Proteomics and Metabolomics Analysis. Tumor y Biología Celular. 14 de junio de 2015. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1703
Biología vegetal
La metabolómica ha hecho avanzar considerablemente nuestra comprensión de la salud y las enfermedades humanas. No obstante, hay que señalar que la metabolómica también ha influido en campos no humanos de la biología. Así lo demuestra un estudio realizado por Gene et al. En las plantas, las células estomáticas se abren y cierran en respuesta a estímulos que equilibran la absorción de agua y dióxido de carbono (CO2). Los niveles bajos de CO2 abren las células estomáticas, pero no se conocen bien los mecanismos que regulan este proceso. Para caracterizar mejor este proceso, se expusieron células protectoras de Brassica napus a bajos niveles de CO2 y se analizaron sus metabolomas y proteomas. Los metabolitos y proteínas implicados en el metabolismo de los ácidos grasos, el almidón y la sacarosa, la glucólisis y la regulación redox cambiaron significativamente en respuesta al CO2 bajo. También se elevaron múltiples hormonas que promueven la apertura estomática y, curiosamente, los precursores del ácido jasmónico se desviaron a una vía de ramificación de la biosíntesis del ácido traumático. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la respuesta de las células estomáticas a niveles bajos de CO2 está mediada por la interacción entre diferentes fitohormonas.
Geng, S et.al. Metabolomics and Proteomics of Brassica napus Guard Cells in Response to Low CO2. Front Mol Biosci. 24 de julio de 2017.
Aplicaciones de la metabolómica a la proteómica
- EDescubrimiento de biomarcadores
- EFenotipado de enfermedades
- EValidación de los resultados proteómicos
- EIdentificación y validación de dianas terapéuticas
- EMedicina de precisión
- ECaracterización de los mecanismos de la enfermedad
- EEstudiar la biología de sistemas
- EFenotipado metabólico
- EAnálisis de vías
"La integración de los datos de la proteómica y la metabolómica es crucial para obtener una visión biológica que permita una correcta evaluación del peligro. Además, la información obtenida a partir del conocimiento de redes, procesos y vías modificadas puede utilizarse para mejorar el diseño de fármacos o identificar biomarcadores específicos de toxicidad."
Gioria S, Lobo Vicente J, Barboro P, et al.
A combined proteomics and metabolomics approach to assess the effects of gold nanoparticles in vitro. Nanotoxicología. 2016;10(6):736-748. doi:10.3109/17435390.2015.1121412
Identificación de patrones de lesiones orgánicas en pacientes traumatizados
Las lesiones traumáticas graves con shock pueden provocar lesiones orgánicas directas e indirectas y se asocian a una morbilidad significativa. Incluso en casos con condiciones traumáticas iniciales similares, los resultados pueden variar, lo que pone de relieve la necesidad de más biomarcadores específicos de los tejidos para comprender la respuesta individual a las lesiones graves. Un estudio intentó identificar biomarcadores diagnósticos útiles utilizando bases de datos proteómicos y metabolómicos para caracterizar los patrones de lesión orgánica tras un traumatismo grave.
Los pacientes se clasificaron según el resultado. Los no resolutivos se definieron como los que murieron menos de 72 horas después de la lesión o necesitaron 7 o más días de cuidados críticos, mientras que los resolutivos se definieron como los que sobrevivieron hasta 30 días y necesitaron menos de 7 días de cuidados críticos. Los individuos con puntuaciones bajas de gravedad de la lesión sirvieron de control. El análisis metabolómico no dirigido se realizó en muestras de plasma recogidas de los pacientes a su llegada y 24 y 72 horas después de su ingreso en el centro de traumatología. El análisis metabolómico, realizado con Metabolon, analizó 898 metabolitos para comprender los niveles cambiantes de estos metabolitos a través de vías de interés que ayudaron a identificar lesiones en órganos. Los biomarcadores proteicos específicos de cada tejido se identificaron mediante una revisión bibliográfica y se cruzaron con la especificidad tisular del Human Protein Atlas.
Figura 1. Red de biomarcadores correlacionados Red de biomarcadores correlacionados. Marcadores cardíacos identificados por Somalogic, marcadores de ácidos grasos identificados por Metabolon..
Los resultados mostraron que una amplia gama de biomarcadores de daño específicos de tejido estaban presentes en el momento del ingreso y eran mayores en los no resolutivos. A las 72 horas, las proteínas cardiacas, hepáticas, neurológicas y pulmonares específicas seguían estando significativamente elevadas en los pacientes que no habían resuelto el caso. La concentración de metabolitos de ácidos grasos también era inferior en los no resolutivos que en los resolutivos. Los biomarcadores de daño cardíaco presentaban correlaciones positivas significativas con los mediadores proinflamatorios y los biomarcadores de daño endotelial. En conjunto, estos hallazgos identificaron biomarcadores específicos de tejido con elevación sostenida en pacientes con mayor riesgo de sucumbir a una lesión traumática con shock.
Este estudio demuestra el valor de utilizar un enfoque integrado, ya que puede revelar mecanismos multifactoriales de la enfermedad para ayudar a mejorar las estrategias generales de intervención y los resultados de los pacientes.
Li, Shimena et.al. High-dimensional proteomics identifies organ injury patterns associated with outcomes in human trauma. J Trauma Acute Care Surg. 2023 Jun 1;94(6):803-813.
Publicaciones y citas sobre proteómica
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