Multiómica
Investigación genómica
Descubra cómo la metabolómica puede revelar nuevos conocimientos sobre el genoma
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Metabolómica en la investigación genómica
La investigación genómica pretende entender cómo nuestra información genética determina los rasgos, la salud y la enfermedad. La genómica utiliza tecnologías y análisis avanzados para secuenciar y comparar genomas con el fin de identificar variaciones genéticas e investigar cómo contribuyen los genes a los procesos y afecciones biológicas. Sin embargo, nuestros genes no son los únicos factores que influyen en nuestro fenotipo, también es importante tener en cuenta el estilo de vida, el medio ambiente y muchas otras posibles incógnitas que podrían contribuir a las complejas interacciones que tienen lugar dentro de los sistemas biológicos.
La combinación de las tecnologías genómica y metabolómica ofrece un potente enfoque para comprender sistemas biológicos complejos y mecanismos de enfermedad. La genómica permite conocer las variaciones genéticas y los posibles factores de riesgo de enfermedades, mientras que la metabolómica revela los cambios dinámicos en las rutas metabólicas y sus productos. La integración de estas tecnologías permite a los investigadores vincular la información genética con los perfiles metabólicos, descubriendo cómo las variaciones genéticas influyen en los procesos metabólicos y contribuyen a la enfermedad. Esta sinergia mejora la capacidad de identificar biomarcadores, comprender los mecanismos de las enfermedades y desarrollar tratamientos personalizados. Al correlacionar los datos genómicos con los niveles de metabolitos, los científicos pueden obtener una visión más completa de la salud y la enfermedad, lo que permite mejorar los diagnósticos y las estrategias terapéuticas.
Desvelar misterios genéticos con fenotipado profundo mediante perfiles metabólicos
La genómica y la metabolómica juntas ofrecen una comprensión más detallada y matizada de las enfermedades al integrar la información genética con los conocimientos metabólicos. La genómica proporciona datos sobre variaciones genéticas que pueden predisponer a los individuos a padecer enfermedades o influir en su progresión. La metabolómica complementa esta información analizando el perfil metabólico de un organismo, revelando cómo estos factores genéticos influyen en las vías metabólicas y provocan cambios en los niveles de metabolitos.
Descubrir la biología de los tumores
El adenocarcinoma de pulmón (LUAD) es un subtipo de cáncer de pulmón no microcítico y la forma más frecuente de neoplasia pulmonar. El LUAD está estrechamente relacionado con el tabaquismo, aunque también es un tipo de cáncer frecuente en no fumadores. Esta neoplasia maligna tiene un mal pronóstico, con sólo un 19% de tasa de supervivencia a cinco años en EE.UU. a pesar de los avances en terapias dirigidas. En oncología, el fenotipado tumoral y la multiómica pueden ayudar a identificar estrategias terapéuticas para distintos subtipos tumorales. Más allá de la mera identificación de mutaciones impulsoras y pasajeras, un estudio multiómico de 110 muestras de adenocarcinoma de pulmón combinó la genómica con la proteómica y la metabolómica para comprender las consecuencias de las variaciones genómicas. Por ejemplo, un hallazgo clave fue que las mutaciones en RB1, un gen supresor de tumores, aumentaban los niveles de proteína CDK4, lo que puede contribuir a la resistencia del cáncer de pulmón mutante en RB1 a los inhibidores de CDK4/6. Los hallazgos subrayan la posibilidad de adaptar los enfoques terapéuticos en función de perfiles multiómicos detallados, lo que podría allanar el camino hacia tratamientos más personalizados y eficaces.
Gillette MA, Satpathy S, Cao S, et al. La caracterización proteogenómica revela vulnerabilidades terapéuticas en el adenocarcinoma de pulmón. Cell. 2020;182(1):200-225.e35. doi:10.1016/j.cell.2020.06.013
Descubrimiento de biomarcadores
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Comprender las bases genéticas y metabólicas de las ECV es crucial para desarrollar estrategias eficaces de prevención, diagnóstico y tratamiento. La integración de la genómica en un flujo de trabajo multiómico mejora el descubrimiento de biomarcadores de riesgo de enfermedad al vincular las variaciones genómicas con el metaboloma. Un estudio de 1.391 metabolitos plasmáticos y GWAS en 6.136 varones finlandeses identificó 277 genes causales y 303 nuevas asociaciones, revelando cómo múltiples loci genómicos afectan al mismo metabolito. El estudio halló vínculos causales entre el metaboloma y el genoma, como una variante intrónica de la proteína ABCG8 asociada a niveles reducidos de campesterol y riesgo de cálculos biliares, y una variante SERPINA1 vinculada a la N-acetilglucosaminillasparagina y las enfermedades hepáticas. Este trabajo subraya el potencial para mejorar la predicción de enfermedades y personalizar el tratamiento médico a partir de un conocimiento más profundo de las influencias genéticas sobre el metabolismo. La ampliación de estos hallazgos podría dar lugar a grandes avances en la gestión y prevención de enfermedades metabólicas y cardiovasculares.
Yin X, Chan LS, Bose D, et al. Genome-wide association studies of metabolites in Finnish men identify disease-relevant loci. Nat Commun. 2022;13(1):1644. doi:10.1038/s41467-022-29143-5
Interacciones entre genes de metabolitos
Los flujos de trabajo multiómicos que incorporan la genómica pueden descubrir relaciones entre metabolitos y variantes genómicas. Este estudio analizó 1.666 metabolitos circulantes en 11.840 adultos de diversas ascendencias, validando 761 pares variante-metabolito conocidos e identificando 1.975 nuevas asociaciones. Se reprodujeron 79 pares nuevos, 73 de los cuales se conservaron entre distintas ascendencias. En particular, tres pares estaban relacionados con el cromosoma X, y 13 niveles de metabolitos se asociaron con riesgos de enfermedades como la diabetes de tipo 2 y la degeneración macular. El estudio también reveló que las variantes raras tienen un efecto significativamente mayor sobre los niveles de metabolitos que las variantes comunes. Este estudio subraya la importancia de incorporar diversos antecedentes genéticos en la investigación, ya que identifica nuevas asociaciones genéticas que pueden pasar desapercibidas en poblaciones de ascendencia única. Al revelar nuevas conexiones entre variantes genéticas, niveles de metabolitos y resultados de enfermedades, la investigación allana el camino para enfoques de medicina de precisión adaptados a poblaciones multiétnicas.
Feofanova EV, Brown MR, Alkis T, et al. Whole-genome sequencing analysis of human metabolome in multi-ethnic populations. Nat Commun. 2023;14(1):3111. doi:10.1038/s41467-023-38800-2
Aplicaciones de la metabolómica a la investigación genómica
- EAnotación funcional de genes
- EDescubrimiento de biomarcadores
- EInteracciones gen-ambiente
- EValidación de hallazgos genéticos
- EAnálisis de vías
- EEstudio de rasgos complejos
- EComprender el mecanismo de la enfermedad
- EMedicina de precisión
- EFenotipado metabólico
"Observamos que este enfoque integrado [con metabolómica y genómica] mejoraba significativamente la priorización de los genes que contenían la variante causante de la enfermedad en comparación con los dos enfoques por separado..."
Bongaerts M, Bonte R, Demirdas S, et al.
Integración de la metabolómica con la genómica: Metabolic gene prioritization using metabolomics data and genomic variant (CADD) scores. Genética Molecular y Metabolismo. 2022;136(3):199-218. doi:https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2022.05.002
Un enfoque multiplataforma identifica reguladores genéticos del metabolismo y la salud humanos
Los niveles de metabolitos en sangre son altamente hereditarios, y los estudios suelen examinar las asociaciones genoma-metabolito utilizando una única plataforma metabolómica, lo que limita su alcance. Al integrar los datos de varias plataformas metabolómicas, los investigadores han mejorado la potencia estadística, lo que permite comprender mejor las asociaciones genometabolito, la fisiología humana y las enfermedades.
Se creó un conjunto de datos multiplataforma utilizando metabolitos de varias plataformas, incluido Global Discovery Panel de Metabolon, lo que permitió realizar metaanálisis de todo el genoma en 174 metabolitos. Este enfoque identificó 499 asociaciones gen-metabolito a través de 144 loci, revelando que los efectos genéticos sobre los niveles de metabolitos son más significativos de lo que se pensaba. También demostró que la combinación de mediciones de diferentes plataformas es viable y mejora la potencia de análisis.
Figura 1. Polimorfismos de nucleótido único asociados a metabolitos.
En particular, el estudio identificó una variante en el receptor GLP2R (rs17681684) vinculada a fenotipos de diabetes de tipo 2 (DMT2) y a un nivel elevado de citrulina plasmática, lo que permite comprender mejor la fisiopatología de la DMT2. Además, se encontró un fuerte vínculo entre los niveles de serina y la reducción del riesgo de telangiectasia macular de tipo 2. Estos hallazgos ponen de relieve el potencial del uso de los niveles de metabolitos en sangre para el tratamiento de enfermedades mediante suplementos o intervenciones farmacológicas y subrayan el valor clínico de la integración de los datos del metaboloma a través de plataformas.
Lotta, LA, Pietzner, M, Stewart, ID, et al. A cross-platform approach identifies genetic regulators of human metabolism and health. Nat Genet 2021;(53):54-64.
Publicaciones y citas sobre genómica
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