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Bioprocesamiento
Descubra cómo la metabolómica puede aumentar la eficacia del flujo de trabajo de bioprocesamiento y mejorar la calidad del producto.
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Metabolómica en el bioprocesamiento
El bioprocesamiento aprovecha el poder de las células vivas para crear una amplia gama de productos, desde biofármacos hasta combustibles sostenibles y biodegradables, productos de cuidado personal y mucho más. Dado que las células son el núcleo del bioprocesamiento, es fundamental optimizarlas. Sin embargo, los métodos tradicionales de control de estas fábricas celulares suelen basarse en indicadores indirectos (crecimiento celular, viabilidad, etc.) que no proporcionan una imagen clara de lo que ocurre en el interior de la célula para influir en el rendimiento. Por lo tanto, la ingeniería de un sistema biológico robusto y reproducible para el bioprocesamiento sigue siendo un reto.
Gracias a la metabolómica, los científicos pueden hacer frente a estos retos identificando cambios sutiles en las células y los medios de crecimiento que indican estrés, limitaciones de nutrientes, subproductos tóxicos o las primeras fases de contaminación. Con esta información en tiempo real, los investigadores pueden intervenir a tiempo para resolver los problemas y ajustar el flujo de trabajo de bioprocesamiento, lo que permite obtener flujos de trabajo más eficientes que dan lugar a productos de mayor calidad.
Descubra información funcional y práctica con la metabolómica
La optimización de los procesos de bioprocesamiento sigue siendo un reto importante.Metabolon puede ayudar a los investigadores a implementar estrategias de optimización mejoradas a través del análisis metabolómico.Mediante el uso de paneles de metabolómica globales y específicos, los investigadores pueden rastrear cambios cruciales en las células y los medios de crecimiento en tiempo real, lo que facilita la intervención temprana y garantiza flujos de trabajo más eficientes.
Comprender el impacto de los nutrientes en el metabolismo celular
La metabolómica puede ayudar a los investigadores a entender las necesidades de nutrientes de las células y a desarrollar medios mejorados para un crecimiento y una producción óptimos. En un estudio publicado en Applied and Industrial Microbiology, los investigadores utilizaron la transcriptómica y la metabolómica para estudiar el impacto de distintas fuentes de nutrientes en el metanótrofo Methylomicrobium album BG8. Dado que los metanótrofos son una plataforma microbiana atractiva para convertir materias primas alternativas en productos valiosos, este trabajo supone una importante contribución al desarrollo de plataformas de bioprocesamiento aún más sostenibles. Los resultados descubrieron varias respuestas metabólicas específicas al metanol y al amonio como fuentes de carbono y nitrógeno, respectivamente, y sirven como un valioso punto de partida para investigaciones adicionales sobre la optimización de los metanótrofos para su uso en bioprocesamiento.
Sugden S, Lazic M, Sauvageau D, et al. Transcriptomic and Metabolomic Responses to Carbon and Nitrogen Sources in Methylomicrobium album BG8. Appl Environ Microbiol. 2021;87(13):e0038521. doi: 10.1128/AEM.00385-21.
Optimización de líneas celulares de alto rendimiento
La metabolómica puede proporcionar información esencial para evaluar y optimizar la capacidad de producción de las líneas celulares. En un estudio publicado en la revista Journal of Bioscience and Engineering, los investigadores desarrollaron una línea celular CHO resistente a la hiperosmosis para la producción de anticuerpos monoclonales de alto rendimiento mediante alimentación en bolo, que es una plataforma más sencilla que la alimentación por lotes, pero aumenta la osmolalidad hasta niveles perjudiciales para las células. Utilizando la metabolómica, demostraron que su nueva línea celular generaba preferentemente osmolitos como el sorbitol y el eritritol, lo que sugiere que estas células eran más capaces de manejar el estrés osmótico. Estos resultados concuerdan con otras medidas de crecimiento celular y demuestran que la metabolómica puede desempeñar un papel importante en la caracterización de líneas celulares optimizadas.
Kamachi Y and Omasa T. Development of hyper osmotic resistant CHO host cells for enhanced antibody production. J Biosci Bioeng. 2018;125(4):470-478. doi: 10.1016/j.jbiosc.2017.11.002
Comprender y aprovechar el impacto de la ampliación en el metabolismo celular
La metabolómica puede ayudar en la ampliación de los procesos de fermentación a pequeña escala a la producción a nivel industrial, un paso crítico para la transferencia de tecnología y la comercialización. Optimizar la distribución del sustrato y el oxígeno durante la transición de la fermentación a pequeña escala a la fermentación a gran escala es fundamental para garantizar una producción constante y de calidad. En un estudio publicado en Microbial Cell Factories, los investigadores realizaron un análisis del exometaboloma en tiempo real de cultivos de S. cerevisiae en biorreactores que experimentaban diferencias en el oxígeno disuelto, los puntos de ajuste de la presión y los diluyentes añadidos durante el escalado con éxito. Este enfoque reveló cambios metabólicos y fisiológicos críticos en respuesta a la hipoxia inducida por el escalado y demostró que las heterogeneidades en la distribución de oxígeno y nutrientes en el biorreactor son consideraciones críticas durante el escalado del proceso.
Fu Z, Verderame TD, Leighton JM et al. Exometabolome analysis reveals hypoxia at the up-scaling of a Saccharomyces cerevisiae high-cell density fed-batch biopharmaceutical process. Microb Cell Fact. 2014;13(1):32. doi: 10.1186/1475-2859-13-32
Aplicaciones de la metabolómica al bioprocesamiento
- ECaracterización de la línea celular
- EDesarrollar estrategias de medios de comunicación y alimentación
- EReducir la variabilidad
- EMejorar la calidad de los productos
- EEvaluar la ampliación
- EAfinar las condiciones de crecimiento
- EPredecir el rendimiento de la línea celular
- EPredecir la calidad del producto
- EMejorar la supervisión de los procesos
"Los métodos que permiten conocer en profundidad el metabolismo de CHO durante el cultivo son esenciales para controlar mejor la producción de fármacos recombinantes. El conocimiento limitado del estado fisiológico del cultivo celular podría complementarse con el análisis metabolómico, capaz de identificar hasta cientos de metabolitos intracelulares diferentes."
Vodopivec M, Lah L, Narat M. et al.
Metabolomic profiling of CHO fed-batch growth phases at 10, 100, and 1,000 L. Biotechnol Bioeng. 2019;116(10):2720-2729. doi: 10.1002/bit.27087
Comprender la fisiología de los cultivos celulares mediante la metabolómica
La supervisión de los bioprocesos se basa en gran medida en métodos que, aunque son fiables para supervisar el rendimiento del proceso, no pueden proporcionar información sobre los estados fisiológicos de los cultivos celulares. Comprender la fisiología celular a todas las escalas del biorreactor, desde la pequeña a la grande, es fundamental para optimizar el desarrollo de bioprocesos. El análisis metabolómico, que puede identificar entre cientos y miles de metabolitos a partir de una sola muestra, es una poderosa herramienta para comprender la fisiología de los cultivos celulares utilizados en bioprocesamiento. Los estudios han aprovechado la metabolómica para caracterizar las diferencias entre clones de baja y alta producción, describir el metabolismo celular durante la alimentación por lotes, estudiar el impacto de los cambios de temperatura en la glicosilación de anticuerpos e identificar las causas de las diferencias de rendimiento del proceso a diferentes escalas de biorreactor.
Figura 1. PCA de las mediciones del metaboloma intracelular. Cada punto representa un metaboloma etiquetado con el día de cultivo.
Por ejemplo, Vodopivec M, Lah L, Narat M. et al.diseñaron un estudio para evaluar la utilidad de la metabolómica para monitorizar el cultivo por lotes de células CHO en diferentes escalas de biorreactores (10L, 100L y 1.000L). Utilizando el Global Discovery Panel de Metabolon, los investigadores identificaron cuatro grupos de metabolitos discretos correspondientes a la fase de cultivo por lotes alimentados, y estos grupos fueron consistentes a través de diferentes escalas de biorreactores, independientemente de la variabilidad en las densidades de células viables. Su trabajo fue un buen primer paso hacia la demostración de la utilidad de la metabolómica como medio para comprender la fisiología del cultivo celular en el bioprocesamiento, e identificó varias áreas importantes de mejora para futuros estudios.
Vodopivec M, Lah L, Narat M. et al. Perfiles metabolómicos de fases de crecimiento de lotes alimentados de CHO a 10, 100 y 1.000 L. Biotechnol Bioeng. 2019;116(10):2720-2729. doi: 10.1002/bit.27087
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