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La métabolomique dans la recherche protéomique
Les protéines sont les bêtes de somme de nos cellules, remplissant un large éventail de fonctions essentielles. Qu'il s'agisse de fournir un soutien structurel ou de catalyser des réactions chimiques, les protéines sont impliquées dans pratiquement tous les processus biologiques. Ces molécules complexes sont constituées de chaînes d'acides aminés, repliées dans des structures tridimensionnelles complexes qui déterminent leurs rôles spécifiques dans notre corps.
La protéomique est l'étude à grande échelle des protéines, englobant leurs structures, leurs fonctions et leurs interactions au sein d'un système biologique. Malgré la pléthore d'informations élucidées à partir du protéome, les processus biologiques ne peuvent être complètement compris à partir de ce seul système.
Les métabolites (c'est-à-dire les produits biochimiques) sont les petites molécules réactives, intermédiaires et produits du métabolisme. Contrairement aux protéines, qui se situent à une étape intermédiaire dans le dogme central de la biologie, les métabolites constituent généralement l'étape finale des processus biologiques, ce qui fait d'eux le reflet des apports combinés du génome, du protéome, du microbiome et de l'environnement. Ainsi, l'utilisation de la métabolomique pour évaluer le métabolome parallèlement au protéome est bénéfique pour de nombreux types d'études, y compris, mais sans s'y limiter, la caractérisation des mécanismes d'apparition et de progression des maladies, l'évaluation de la réponse thérapeutique et l'élucidation de diverses facettes de la biologie non humaine.
Obtenir des informations supplémentaires à partir des données protéomiques grâce à la métabolomique
Pour comprendre pleinement les processus cellulaires, il faut évaluer "l'ensemble" des composants qui interagissent dans un organisme par le biais d'une approche multiomique intégrative. En tant que moteurs clés du métabolisme, les métabolites régulent les modifications post-traductionnelles des protéines, qui régulent les enzymes, et ces enzymes régulent les métabolites par des boucles de rétroaction. Compte tenu de leur interconnectivité, l'évaluation d'ensembles singuliers de molécules limite la découverte scientifique. Nous présentons ici plusieurs études de cas qui montrent les avantages de l'évaluation de la métabolomique parallèlement à la protéomique.
Caractérisation des mécanismes de la pathologie
La maladie d'Alzheimer est une affection hétérogène qui reflète un spectre de processus neurodégénératifs. Il est essentiel de comprendre ces processus pour mettre au point de nouveaux traitements et sélectionner les meilleures thérapies de précision. La complémentarité des données protéomiques et métabolomiques a le potentiel de révéler des dépendances moléculaires qui vont au-delà de la régulation génétique ou transcriptionnelle. L'Alzheimer's Disease Metabolomics Consortium (ADMC) a démontré l'utilisation combinée de la métabolomique et de la protéomique pour mieux comprendre le rôle clé des médiateurs lipidiques dans la maladie d'Alzheimer. L'ADMC a effectué une analyse métabolomique non ciblée sur une cohorte de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, puis a utilisé des panels protéomiques appariés pour étudier les interactions entre les niveaux voisins de médiateurs lipidiques dans la cascade omique. Les résultats ont révélé de nouvelles associations entre les métabolites du cytochrome p450/époxyde hydrolase soluble, les acides biliaires et les protéines du liquide céphalo-rachidien (LCR) impliquées dans la glycolyse, la coagulation et l'inflammation vasculaire. Ces associations métaboliques n'ont pas été observées au niveau de la coexpression des gènes, ce qui montre l'importance d'étudier les interactions entre les voies grâce à la métabolomique, dans la partie terminale de la cascade omique.
Borkowski K. et.al. Integration of proteomics and metabolomics- insights into inflammation, metabolic dysregulation, and vascular aspects in AD. doi : https://doi.org/10.1101/2022.02.18.22271208.
Déterminer comment le cancer échappe aux approches thérapeutiques
Le carcinome à cellules rénales (CCR) est le type de cancer du rein le plus courant chez les adultes, représentant environ 90 % des cas. Malgré les progrès récents des options thérapeutiques, il existe toujours un besoin important de thérapies plus efficaces, en particulier pour le CCR avancé ou métastatique, car les traitements actuels entraînent souvent une résistance aux médicaments et ont une efficacité limitée à long terme. . On pense qu'il progresse par des voies métaboliques non physiologiques en raison des changements protéomiques uniques qui lui sont associés. Une étude de Wettersten et al, 2015, a combiné des analyses protéomiques et métabolomiques dépendantes du grade de la tumeur pour déterminer comment la reprogrammation métabolique qui se produit dans cette maladie lui permet d'échapper aux thérapies actuelles. Cette étude approfondie a montré que le glucose était métabolisé en lactate, plutôt qu'utilisé pour la respiration aérobie, au détriment du cycle de l'acide tricarboxylique et du métabolisme oxydatif en général. La voie du métabolisme de la glutamine inhibe les espèces réactives de l'oxygène, tandis que la voie de la bêta-oxydation est également inhibée, ce qui entraîne une augmentation des acylcarnitines grasses. Le catabolisme du tryptophane associé à la suppression immunitaire était également fortement représenté dans le RCC par rapport à d'autres voies métaboliques. Dans l'ensemble, cette étude a permis de faire de nouvelles découvertes sur la biologie du cancer du col de l'utérus, qui peuvent servir de tremplin à d'importantes avancées cliniques. En outre, ces données montrent que la combinaison des techniques omiques peut conduire à une synergie des connaissances. Dans le cas présent, elles ont permis d'élucider des concepts de biologie tumorale dépendante du grade qui n'auraient pas été évidents en utilisant une seule technique de manière isolée.
Wettersten H, et.al. Grade-Dependent Metabolic Reprogramming in Kidney Cancer Revealed by Combined Proteomics and Metabolomics Analysis. Tumor and Cell Biology. Jun 14, 2015. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1703
Biologie végétale
La métabolomique a considérablement fait progresser notre compréhension de la santé et des maladies humaines. Il convient toutefois de noter que la métabolomique a eu un impact sur les domaines non humains de la biologie. Une étude réalisée par Gene et al. le démontre. Chez les plantes, les cellules de garde stomatiques s'ouvrent et se ferment en réponse à des stimuli, ce qui équilibre l'absorption d'eau et de dioxyde de carbone (CO2). De faibles niveaux de CO2 ouvrent les cellules stomatiques, mais le(s) mécanisme(s) qui régule(nt) ce processus est(sont) mal connu(s). Pour mieux caractériser ce processus, les cellules de garde de Brassica napus ont été exposées à de faibles niveaux de CO2, puis leurs métabolomes et protéomes ont été analysés. Les métabolites et les protéines impliqués dans le métabolisme des acides gras, le métabolisme de l'amidon et du saccharose, la glycolyse et la régulation redox ont changé de manière significative en réponse à un faible taux de CO2. De nombreuses hormones favorisant l'ouverture des stomates ont également augmenté et, fait intéressant, les précurseurs de l'acide jasmonique ont été détournés vers une voie secondaire de la biosynthèse de l'acide traumatique. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que la réponse des cellules stomatiques à de faibles niveaux de CO2 est médiée par une diaphonie entre différentes phytohormones.
Geng, S et.al. Metabolomics and Proteomics of Brassica napus Guard Cells in Response to Low CO2. Front Mol Biosci. 24 juillet 2017.
Applications de la métabolomique à la protéomique
- EDécouverte de biomarqueurs
- EPhénotypage des maladies
- EValidation des résultats protéomiques
- EIdentification et validation de cibles thérapeutiques
- EMédecine de précision
- ECaractériser les mécanismes de la maladie
- EÉtudier la biologie des systèmes
- EPhénotypage métabolique
- EAnalyse des voies d'accès
"L'intégration des données protéomiques et métabolomiques est cruciale pour obtenir des informations biologiques permettant une évaluation correcte des risques. En outre, les informations obtenues sur la base de la connaissance des réseaux, des processus et des voies modifiées peuvent être utilisées pour améliorer la conception des médicaments ou pour identifier des biomarqueurs spécifiques de toxicité."
Gioria S, Lobo Vicente J, Barboro P, et al.
A combined proteomics and metabolomics approach to assess the effects of gold nanoparticles in vitro (Une approche combinée de protéomique et de métabolomique pour évaluer les effets des nanoparticules d'or in vitro). Nanotoxicology. 2016;10(6):736-748. doi:10.3109/17435390.2015.1121412
Identification des lésions organiques chez les patients traumatisés
Les lésions traumatiques graves accompagnées d'un choc peuvent entraîner des lésions directes et indirectes des organes et sont associées à une morbidité importante. Même dans les cas où les conditions initiales du traumatisme sont similaires, les résultats peuvent varier, ce qui souligne la nécessité de disposer de biomarqueurs plus spécifiques aux tissus pour comprendre la réponse individuelle à un traumatisme grave. Une étude a tenté d'identifier des biomarqueurs diagnostiques utiles en utilisant des bases de données protéomiques et métabolomiques pour caractériser les modèles de lésions organiques après un traumatisme grave.
Les patients ont été classés en fonction du résultat. Les non-résolus ont été définis comme ceux qui sont décédés moins de 72 heures après la blessure ou qui ont nécessité 7 jours ou plus de soins intensifs, tandis que les résolus ont été définis comme ceux qui ont survécu jusqu'à 30 jours et qui ont nécessité moins de 7 jours de soins intensifs. Les personnes dont le score de gravité de la blessure était faible ont servi de témoins. Une analyse métabolomique non ciblée a été réalisée sur des échantillons de plasma prélevés sur les patients à leur arrivée et 24 et 72 heures après leur admission au centre de traumatologie. L'analyse métabolomique, réalisée avec Metabolon, a analysé 898 métabolites afin de comprendre l'évolution des niveaux de ces métabolites à travers les voies d'intérêt qui ont permis d'identifier les lésions des organes. Les biomarqueurs protéiques spécifiques aux tissus ont été identifiés à partir d'une analyse documentaire et comparés à la spécificité des tissus à partir de l'Atlas des protéines humaines.
Figure 1. Réseau de biomarqueurs corrélés. Marqueurs cardiaques identifiés par Somalogic, fabricants d'acides gras identifiés par Metabolon...
Les résultats ont montré qu'une large gamme de biomarqueurs de dommages spécifiques aux tissus était présente à l'admission et était plus importante chez les personnes n'ayant pas résolu le problème. À 72 heures, des protéines cardiaques, hépatiques, neurologiques et pulmonaires spécifiques restaient significativement élevées chez les non-résolveurs. Les métabolites d'acides gras étaient également moins concentrés chez les non-résolveurs que chez les résolveurs. Les biomarqueurs de lésions cardiaques présentaient des corrélations positives significatives avec les médiateurs pro-inflammatoires et les biomarqueurs de lésions endothéliales. Dans l'ensemble, ces résultats ont permis d'identifier des biomarqueurs spécifiques aux tissus dont l'élévation est durable chez les patients présentant un risque plus élevé de succomber à une lésion traumatique accompagnée d'un choc.
Cette étude démontre la valeur de l'utilisation d'une approche intégrée car elle peut révéler des mécanismes multifactoriels de la maladie pour aider à améliorer les stratégies d'intervention globales et les résultats pour les patients.
Li, Shimena et.al. High-dimensional proteomics identifies organ injury patterns associated with outcomes in human trauma. J Trauma Acute Care Surg. 2023 Jun 1;94(6):803-813.
Publications et citations en protéomique
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