Multiomique
Recherche en génomique
Découvrez comment la métabolomique peut révéler de nouvelles informations sur le génome
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La métabolomique dans la recherche génomique
La recherche en génomique vise à comprendre comment notre information génétique détermine les caractéristiques, la santé et les maladies. La génomique utilise des technologies et des analyses avancées pour séquencer et comparer les génomes afin d'identifier les variations génétiques et d'étudier comment les gènes contribuent aux processus et aux conditions biologiques. Cependant, nos gènes ne sont pas les seuls facteurs qui influencent notre phénotype. Il est également important de tenir compte du mode de vie, de l'environnement et de nombreuses autres inconnues potentielles qui pourraient contribuer aux interactions complexes qui se produisent au sein des systèmes biologiques.
La combinaison des technologies de la génomique et de la métabolomique offre une approche puissante pour comprendre les systèmes biologiques complexes et les mécanismes des maladies. La génomique fournit des informations sur les variations génétiques et les facteurs de risque potentiels de maladies, tandis que la métabolomique révèle les changements dynamiques dans les voies métaboliques et leurs produits. L'intégration de ces technologies permet aux chercheurs de relier les informations génétiques aux profils métaboliques, découvrant ainsi comment les variations génétiques influencent les processus métaboliques et contribuent à la maladie. Cette synergie améliore la capacité à identifier des biomarqueurs, à comprendre les mécanismes de la maladie et à développer des traitements personnalisés. En corrélant les données génomiques avec les niveaux de métabolites, les scientifiques peuvent obtenir une vision plus complète de la santé et de la maladie, ce qui permet d'améliorer les diagnostics et les stratégies thérapeutiques.
Élucider des mystères génétiques grâce à un phénotypage approfondi par profilage métabolique
La génomique et la métabolomique offrent ensemble une compréhension plus détaillée et plus nuancée de la maladie en intégrant les informations génétiques aux connaissances métaboliques. La génomique fournit des données sur les variations génétiques qui peuvent prédisposer les individus à des maladies ou influencer leur progression. La métabolomique complète ces données en analysant le profil métabolique d'un organisme, révélant comment ces facteurs génétiques ont un impact sur les voies métaboliques et conduisent à des changements dans les niveaux de métabolites.
Découvrir la biologie des tumeurs
L'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) est un sous-type de cancer du poumon non à petites cellules et la forme la plus courante de malignité pulmonaire. L'adénocarcinome pulmonaire est étroitement associé au tabagisme, mais il s'agit également d'un type de cancer fréquent chez les non-fumeurs. Cette tumeur maligne a un mauvais pronostic, avec un taux de survie à cinq ans de seulement 19 % aux États-Unis, malgré les progrès des thérapies ciblées. En oncologie, le phénotypage des tumeurs et la multiomique peuvent aider à identifier des stratégies thérapeutiques pour différents sous-types de tumeurs. Au-delà de l'identification des mutations conductrices et passagères, une étude multiomique portant sur 110 échantillons d'adénocarcinome pulmonaire a combiné la génomique avec la protéomique et la métabolomique pour comprendre les conséquences des variations génomiques. Par exemple, une découverte clé a été que les mutations de RB1, un gène suppresseur de tumeur, augmentaient les niveaux de protéine CDK4, ce qui pourrait contribuer à la résistance du cancer du poumon mutant RB1 aux inhibiteurs CDK4/6. Ces résultats soulignent la possibilité d'adapter les approches thérapeutiques sur la base de profils multiomiques détaillés, ce qui pourrait ouvrir la voie à des traitements plus personnalisés et plus efficaces.
Gillette MA, Satpathy S, Cao S, et al. La caractérisation protéogénomique révèle des vulnérabilités thérapeutiques dans l'adénocarcinome pulmonaire. Cell. 2020;182(1):200-225.e35. doi:10.1016/j.cell.2020.06.013
Découverte de biomarqueurs
Les maladies cardiovasculaires (MCV) restent l'une des principales causes de mortalité dans le monde. Il est essentiel de comprendre les fondements génétiques et métaboliques des MCV pour mettre au point des stratégies efficaces de prévention, de diagnostic et de traitement. L'intégration de la génomique dans un flux de travail multiomique améliore la découverte de biomarqueurs de risque de maladie en reliant les variations génomiques au métabolome. Une étude portant sur 1 391 métabolites plasmatiques et une étude d'association pangénomique chez 6 136 hommes finlandais a permis d'identifier 277 gènes causaux et 303 nouvelles associations, révélant l'impact de plusieurs loci génomiques sur le même métabolite. L'étude a mis en évidence des liens de causalité entre le métabolome et le génome, tels qu'une variante intronique de la protéine ABCG8 associée à des niveaux réduits de campestérol et à un risque de calculs biliaires, et une variante SERPINA1 liée à la N-acétylglucosaminylasparagine et à une maladie du foie. Ces travaux soulignent la possibilité d'améliorer la prédiction des maladies et de personnaliser les traitements médicaux sur la base d'une meilleure compréhension des influences génétiques sur le métabolisme. L'élargissement de ces résultats pourrait conduire à des percées dans la gestion et la prévention des maladies métaboliques et cardiovasculaires.
Yin X, Chan LS, Bose D, et al. Genome-wide association studies of metabolites in Finnish men identify disease-relevant loci. Nat Commun. 2022;13(1):1644. doi:10.1038/s41467-022-29143-5
Interactions entre les gènes des métabolites
Les flux de travail multiomiques intégrant la génomique peuvent mettre en évidence des relations entre les métabolites et les variantes du génome. Cette étude a analysé 1 666 métabolites circulants chez 11 840 adultes d'origines diverses, validant 761 paires variantes-métabolites connues et identifiant 1 975 nouvelles associations. Soixante-dix-neuf nouvelles paires ont été reproduites, dont 73 étaient conservées d'une origine à l'autre. En particulier, trois paires étaient liées au chromosome X et 13 niveaux de métabolites étaient associés à des risques de maladies telles que le diabète de type 2 et la dégénérescence maculaire. L'étude a également révélé que les variantes rares ont un effet beaucoup plus important sur les niveaux de métabolites que les variantes communes. Cette étude souligne l'importance d'intégrer des origines génétiques diverses dans la recherche, car elle identifie de nouvelles associations génétiques qui pourraient passer inaperçues dans des populations d'ascendance unique. En révélant de nouveaux liens entre les variantes génétiques, les niveaux de métabolites et les résultats des maladies, la recherche ouvre la voie à des approches de médecine de précision adaptées aux populations multiethniques.
Feofanova EV, Brown MR, Alkis T, et al. Whole-genome sequencing analysis of human metabolome in multi-ethnic populations. Nat Commun. 2023;14(1):3111. doi:10.1038/s41467-023-38800-2
Applications de la métabolomique à la recherche en génomique
- EAnnotation fonctionnelle des gènes
- EDécouverte de biomarqueurs
- EInteractions gène-environnement
- EValidation des résultats génétiques
- EAnalyse des voies d'accès
- EL'étude des caractéristiques complexes
- EComprendre le mécanisme de la maladie
- EMédecine de précision
- EPhénotypage métabolique
"Nous avons observé que cette approche intégrée [avec la métabolomique et la génomique] améliorait de manière significative la hiérarchisation des gènes contenant la variante responsable de la maladie par rapport aux deux approches prises séparément..."
Bongaerts M, Bonte R, Demirdas S, et al
Intégration de la métabolomique et de la génomique : Metabolic gene prioritization using metabolomics data and genomic variant (CADD) scores. Génétique moléculaire et métabolisme. 2022;136(3):199-218. doi:https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2022.05.002
Une approche multiplateforme permet d'identifier les régulateurs génétiques du métabolisme et de la santé chez l'homme
Les niveaux de métabolites sanguins sont fortement héréditaires et les études examinent souvent les associations génome-métabolite en utilisant une seule plateforme métabolomique, ce qui limite leur portée. En intégrant des données provenant de plusieurs plateformes métabolomiques, les chercheurs améliorent leur puissance statistique, ce qui leur permet de mieux comprendre les associations gène-métabolite, la physiologie humaine et les maladies.
Un ensemble de données multiplateforme a été créé en utilisant des métabolites provenant de diverses plateformes, y compris le Global Discovery Panel Metabolon, ce qui a permis de réaliser des méta-analyses à l'échelle du génome sur 174 métabolites. Cette approche a permis d'identifier 499 associations gène-métabolite sur 144 loci, révélant que les effets génétiques sur les niveaux de métabolites sont plus importants qu'on ne le pensait auparavant. Elle a également démontré que la combinaison de mesures provenant de différentes plateformes est viable et améliore la puissance d'analyse.
Figure 1. Polymorphismes nucléotidiques simples associés aux métabolites.
L'étude a notamment identifié une variante du récepteur GLP2R (rs17681684) liée aux phénotypes du diabète de type 2 (T2D) et à un taux élevé de citrulline dans le plasma, ce qui permet de mieux comprendre la physiopathologie du T2D. En outre, un lien étroit a été établi entre les niveaux de sérine et la réduction du risque de télangiectasie maculaire de type 2. Ces résultats mettent en évidence le potentiel d'utilisation des niveaux de métabolites sanguins pour le traitement des maladies par le biais d'une supplémentation ou d'interventions pharmacologiques et soulignent la valeur clinique de l'intégration des données du métabolome à travers les plateformes.
Lotta, LA, Pietzner, M, Stewart, ID, et al. Une approche multiplateforme identifie les régulateurs génétiques du métabolisme humain et de la santé. Nat Genet 2021 ;(53):54-64.
Publications et citations sur la génomique
Metabolon a largement contribué aux publications sur la multiomique.
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