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Le microbiome et la métabolomique
Le microbiome désigne l'ensemble des bactéries qui colonisent l'intestin. Ces micro-organismes affectent non seulement la chimie de l'intestin, mais aussi celle d'autres parties du corps. On pense que le microbiome intestinal influence la digestion, le développement du système immunitaire et la réponse immunitaire contre les agents pathogènes. La perturbation du microbiome a été associée à un risque accru de diabète de type II et pourrait contribuer à la pathologie de diverses maladies auto-immunes et neurodégénératives. Plus que tout, ces résultats démontrent la complexité de la relation entre le microbiome intestinal et la santé humaine et soulignent la nécessité de mieux la comprendre.
La métabolomique par spectrométrie de masse est l'une des technologies clés pour détecter et identifier les petites molécules produites par le microbiome humain et pour comprendre le rôle fonctionnel de ces métabolites microbiens. Bien que le séquençage fournisse des informations sur le microbiote présent, la métabolomique est une lecture directe de la fonction d'un système, ce qui fait du métabolome le reflet le plus proche du phénotype en temps réel et, par conséquent, un outil inestimable pour faire progresser notre compréhension du microbiome intestinal et de son rôle dans la santé et les maladies humaines.
Obtenir des informations phénotypiques approfondies sur le microbiome grâce au profilage métabolomique
Le séquençage ciblé de l'ARNr 16S est généralement utilisé pour identifier les espèces et les souches bactériennes du microbiome intestinal. Cependant, cela ne révèle qu'une partie du tableau. En tant que moteurs clés du métabolisme, les métabolites reçoivent non seulement des données du génome, du protéome et de l'environnement, mais ils représentent également l'étape finale des processus biologiques, ce qui en fait le reflet le plus fidèle de l'état physiologique en temps réel d'un organisme. Compte tenu de cette interconnectivité, il est essentiel d'évaluer la métabolomique en même temps que d'autres données omiques pour acquérir une compréhension globale du microbiome intestinal et de ses effets sur la physiologie humaine. Nous présentons ici plusieurs études de cas qui montrent l'intérêt d'évaluer ces ensembles de données les uns à côté des autres.
Santé fœtale et maternelle
On pense que l'exposition au régime alimentaire de la mère in utero peut avoir un impact sur la composition du microbiome intestinal de la progéniture et affecter par la suite la santé métabolique à l'âge adulte. Toutefois, cette hypothèse n'a pas été testée de manière approfondie. Pour étudier cette idée, une équipe de chercheurs a nourri des groupes de souris femelles avec les régimes suivants, d'un mois avant la grossesse jusqu'au sevrage (21e jour postnatal) : 1) faible teneur en sucre et en matières grasses (contrôle), 2) forte teneur en sucre et en matières grasses, 3) forte teneur en matières grasses, 4) forte teneur en matières grasses + huile de lin. Après le sevrage, les enfants ont été soumis à un régime pauvre en graisses et en sucres jusqu'à l'âge adulte. Le séquençage 16S des échantillons d'ADN fécal des mères au 10e jour de grossesse et des enfants au 21e et au 91e jour postnatal a été effectué. L'exposition in utero et au début de la vie à l'huile de lin a été associée à des niveaux enrichis de sulfate de 4-hydroxycinnamate, de sulfate de catéchol, d'hippurate et d'indolelactate par rapport à la progéniture de mères ayant suivi un régime riche en graisses. Un régime maternel riche en graisses a entraîné une programmation à long terme du métabolisme et du microbiome intestinal chez la progéniture, qui a augmenté la quantité de tissu adipeux viscéral (VAT), ainsi que l'inflammation et la fibrose qui y sont associées. Ces caractéristiques n'ont pas été observées chez les descendants de mères ayant suivi un régime riche en graisses et en huile de lin. La supplémentation en hippurate a réduit la fibrose du tissu adipeux viscéral. Dans l'ensemble, ces données suggèrent que les effets néfastes d'une exposition précoce à un régime riche en graisses peuvent être atténués par une supplémentation en acides gras polyinsaturés oméga-3 du régime alimentaire maternel. Les recherches futures devraient approfondir les mécanismes reliant l'alimentation maternelle, les altérations du microbiome intestinal et la santé métabolique. L'extension de ces travaux à des modèles humains et l'exploration de pistes thérapeutiques, telles que la supplémentation en métabolites microbiens, pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de prévention de l'obésité et du syndrome métabolique dès les stades de la gestation et du début de la vie.
Newman, T. et. al. Early-life dietary exposures mediate persistent shifts in the gut microbiome and visceral fat metabolism. Am J Physiol Cell Physiol. 2023 Mar 1;324(3) : C644-C657...
Caractériser la réponse au traitement
L'article étudie les effets du traitement par statines, qui est utilisé pour abaisser le taux de cholestérol et réduire le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique. Les statines sont l'un des médicaments les plus prescrits dans le monde et, bien qu'elles réduisent efficacement le risque de maladie cardiovasculaire pour de nombreuses personnes, elles sont associées à un contrôle métabolique perturbé et à un risque accru de diabète de type II pour un sous-ensemble de patients. Pour vérifier l'hypothèse selon laquelle le microbiome intestinal pourrait jouer un rôle dans la modification de la réponse des patients aux statines, un groupe de recherche a évalué la composition du microbiome dans deux cohortes indépendantes : une cohorte en bonne santé comprenant des utilisateurs et des non-utilisateurs de statines, et une cohorte d'individus à différents stades de progression des maladies cardiométaboliques. Ils ont dressé le profil du microbiote intestinal en réalisant un séquençage amplicon de l'ARNr 16S et un séquençage métagénomique shotgun sur des échantillons de selles prélevés dans la cohorte en bonne santé. Ils ont ensuite identifié les associations entre les caractéristiques du microbiome et les marqueurs des effets ciblés et indésirables des statines en utilisant le profilage métabolomique du sang, des tests de laboratoire clinique et des analyses statistiques de haut niveau. L'hétérogénéité des réponses aux statines a été systématiquement associée à la variation du microbiome intestinal dans les deux cohortes. Un environnement intestinal présentant une faible diversité bactérienne et des niveaux élevés de Bacteroides était associé à des réponses plus intenses aux statines, qu'il s'agisse d'effets ciblés ou d'effets indésirables. Ces résultats ont été validés dans la cohorte des maladies cardiométaboliques. Cette étude montre que la surveillance du microbiome peut contribuer à éclairer la prise de décision clinique en fonction de la réponse probable du patient au traitement par statine. Elle souligne également la connaissance du microbiome que la métabolomique peut apporter en tant qu'outil complémentaire à d'autres techniques omiques. Pour l'avenir, cette recherche ouvre la voie à des approches plus précises dans le traitement des maladies cardiovasculaires, où la composition du microbiome intestinal pourrait être utilisée pour prédire et optimiser les résultats des patients, en réduisant les essais et les erreurs dans la prescription de médicaments et en améliorant la santé à long terme. Les recherches futures devraient se concentrer sur les interventions cliniques qui modifient le microbiome intestinal afin d'améliorer l'efficacité des statines et de minimiser les effets indésirables.
Wilmanski, T. et. al. Heterogeneity in statin responses explained by variation in the human gut microbiome. Med. 2022 Jun 10;3(6) : 388-405. PMID : 35690059.
Caractérisation des mécanismes de la pathologie
La maladie d'Alzheimer est une affection neurodégénérative progressive et la première cause de démence chez les personnes âgées, qui touche plus de 40 millions de personnes dans le monde. Les acides biliaires sont des produits du métabolisme du cholestérol qui ont d'importantes fonctions de signalisation. Ils sont produits dans le foie et métabolisés par les bactéries intestinales. Le microbiome a été impliqué dans les troubles neurodégénératifs et, en particulier dans la maladie d'Alzheimer, les acides biliaires semblent être dérégulés, ce qui suggère que le microbiome pourrait jouer un rôle dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Pour vérifier cette hypothèse, un groupe de recherche a utilisé la métabolomique ciblée pour mesurer les niveaux sériques de 15 acides biliaires primaires et secondaires dans une vaste cohorte de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, de troubles cognitifs légers et de personnes en bonne santé appariées selon l'âge. Ils ont identifié des associations entre les profils de BA et le diagnostic, la cognition et les variantes génétiques liées à la MA. Les patients atteints de la MA présentaient des quantités significativement plus faibles d'acide cholique (BA primaire) et des quantités accrues de BA secondaire produit par des bactéries, d'acide désoxycholique et de ses formes conjuguées, la glycine et la taurine. Le rapport entre l'acide désoxycholique et l'acide cholique était fortement associé au déclin cognitif, ce qui montre que le métabolisme de l'acide cholique est compromis. Plusieurs variantes de gènes liés à la réponse immunitaire qui ont été impliquées dans la maladie d'Alzheimer ont également été associées à des profils de BA altérés. Grâce à la métabolomique, cette étude suggère que la dysbiose intestinale pourrait jouer un rôle dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Ces résultats appellent de nouvelles recherches sur le potentiel thérapeutique du ciblage du microbiome intestinal et des voies de signalisation des acides biliaires. Les études futures devraient explorer les mécanismes par lesquels les altérations microbiennes et métaboliques influencent la neurodégénérescence, examiner la causalité de ces associations et étudier de nouvelles voies de traitement visant à restaurer l'équilibre métabolique et microbien chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
Mahmoudian Dehkorki, S. et. al. Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer's disease-An emerging role for gut microbiome Alzheimers Dement. 2019 Jan;15(1):76-92. PMID : 30337151
Applications de la métabolomique à la recherche sur le microbiome
- EDécouverte de biomarqueurs
- EÉtudes mécanistes
- EPathologie et phénotypes des maladies
- ERéponse à la thérapie
- EÉtudes d'association
- EÉtudes d'intervention alimentaire
- ESanté fœtale et maternelle
- ETransduction du signal
- EModulation thérapeutique du microbiome
"La métabolomique basée sur la spectrométrie de masse est l'une des technologies clés pour détecter et identifier les petites molécules produites par le microbiome humain et pour comprendre le rôle fonctionnel de ces métabolites microbiens.
La métabolomique basée sur la spectrométrie de masse dans les recherches sur le microbiome. Nat Rev Microbiol. 2022;20(3):143-160. doi:10.1038/s41579-021-00621-9
La composition du microbiome intestinal est associée au développement futur de la maladie de Crohn
La maladie de Crohn (MC) est un type de maladie inflammatoire de l'intestin caractérisée par une inflammation chronique et récurrente de l'intestin. Bien que la cause exacte de la maladie de Crohn ne soit pas connue, les théories actuelles suggèrent que des facteurs microbiens ou environnementaux peuvent déclencher une inflammation de l'intestin chez les personnes génétiquement prédisposées. Cette inflammation peut entraîner des lésions intestinales à long terme. Bien que la cause de la maladie de Crohn (MC) soit actuellement inconnue, de plus en plus de travaux suggèrent que des facteurs microbiens ou environnementaux induisent une inflammation chronique de l'intestin chez les personnes génétiquement prédisposées. La composition du microbiome intestinal est modifiée chez les personnes atteintes de la maladie de Crohn. Cependant, on ne sait pas si ces changements sont causés par l'apparition de la maladie ou s'ils sont le résultat d'une inflammation générale et/ou d'un traitement médicamenteux.
Afin d'identifier la composition du microbiome intestinal qui précède l'apparition de la maladie coeliaque et de déterminer dans quelle mesure le microbiome peut prédire le risque de développer la maladie coeliaque, un groupe de recherche a procédé à une évaluation complète des microbiomes intestinaux d'une vaste cohorte de parents sains au premier degré de patients atteints de la maladie coeliaque. Les membres de la cohorte ont fini par développer la maladie coeliaque ou sont restés en bonne santé. Cette étude a comparé les microbiomes de ceux qui ont développé la maladie coeliaque à ceux qui ne l'ont pas développée. Ils ont effectué un séquençage de l'ARNr S16, un profilage métabolomique non ciblé et un dosage des biomarqueurs de l'inflammation intestinale, puis ont appliqué une approche d'apprentissage automatique à ces ensembles de données afin d'obtenir un score de risque microbiomique.
Testé dans une cohorte de validation, le score de risque a permis d'identifier des individus ayant développé la MC jusqu'à 5 ans avant l'apparition de la maladie (AUC 0,67). Les cinq taxons bactériens qui ont le plus contribué au score de risque du microbiome sont Ruminococcus torques, Blautia, Colidextribacter, Roseburia et un groupe de genre d'Oscillospiraceae. L'analyse des voies a montré que le score de risque du microbiome était associé de manière plus significative à la voie de l'acétyl coenzyme A réductrice et à la biosynthèse de divers acides gras et acides aminés. Dans l'ensemble, cette étude démontre que la composition du microbiome intestinal est associée à l'apparition future de la maladie coeliaque et suggère que le microbiome contribue potentiellement à la pathogenèse de la maladie coeliaque. Il sera important de comprendre les biomarqueurs associés au risque de MC et leur biologie en relation avec la pathogenèse de la maladie pour développer de nouvelles stratégies préventives. Les recherches futures devraient explorer l'intégration des scores de risque basés sur le microbiome avec d'autres biomarqueurs, des données génétiques et des facteurs liés au mode de vie afin d'améliorer la précision de la prédiction. En fin de compte, ces travaux ouvrent la voie à des interventions précoces potentielles, telles que des modifications du régime alimentaire ou des thérapies ciblant le microbiote, afin de retarder ou même de prévenir l'apparition de la maladie de Crohn dans les populations à risque.
Garay, J. et. al. Gut microbiome composition is associated with future onset of Crohn's disease in healthy first-degree relatives. Gastroenterology. 2023 sep;165(3):670-681. PMID : 37263307
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