Por qué son necesarios los estudios sobre el exposoma

2.0 Introducción

2.1 Exposoma temporal

2.1.1 De la biografía a la biología: El viaje temporal de la exposición a lo largo de la vida

La perspectiva del curso vital es esencial para la exposómica, pues reconoce que las exposiciones durante periodos vulnerables del desarrollo, especialmente el entorno prenatal, la primera infancia y la adolescencia, pueden causar cambios biológicos duraderos que quizá no se manifiesten como enfermedad hasta muchos años después. Cada vez hay más pruebas de que la exposición prenatal y postnatal temprana a sustancias químicas que alteran el sistema endocrino, como las sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS) y el bisfenol A (BPA), tiene efectos perjudiciales sobre el crecimiento y el ^{desarrollo7-9}. Estos efectos están relacionados con la alteración del metabolismo y la función metabólica. Estos efectos están relacionados con una programación metabólica alterada que aumenta el riesgo de obesidad, problemas cardiometabólicos y comportamientos neurodivergentes más adelante en la infancia9^,10.

Las agresiones ambientales durante periodos críticos pueden afectar negativamente a la salud a través de diversos mecanismos, como cambios epigenéticos, alteraciones en el desarrollo de órganos e interrupciones en las vías de señalización ^hormonal11. Para captar esta intrincada transición de la exposición al resultado biológico se necesitan estudios de cohortes prospectivos y longitudinales con recogida repetida de diversas bioespecímenes y evaluaciones exhaustivas de la exposición a lo largo del tiempo. Este enfoque basado en el descubrimiento es necesario para establecer el momento de las influencias ambientales y sus efectos posteriores sobre la salud humana. Por lo tanto, la visión de estos estudios a través del marco del exposoma eleva nuestra comprensión causal de la aparición de enfermedades de simples factores de riesgo estáticos a un continuo dinámico en el que las experiencias ambientales a lo largo de la vida moldean gradualmente los sistemas biológicos e influyen en los resultados de salud a través de las generaciones1^,12.

Una forma eficaz de salvar la distancia entre la exposición precoz y el riesgo de enfermedad a largo plazo es el concepto de "encuentro en el medio" (MITM) propuesto por Vineis et ^al2.

Esta estrategia pretende conectar los biomarcadores tempranos de respuesta con el desarrollo a largo plazo de enfermedades crónicas. Incluye:

1. 1. Medición de biomarcadores intermedios mediante investigaciones agnósticas -ómicas.
   2. Relacionar retrospectivamente estos biomarcadores con las mediciones de la exposición externa.
   3. Relacionarlos prospectivamente con el resultado sanitario final.

Por ejemplo, el proyecto ^EXPOsOMICs13 aplicó el enfoque MITM para investigar el riesgo de enfermedad cerebro-cardiovascular (ECVC)14,15. El estudio utilizó muestras de sangre de biobancos para realizar análisis detallados de biomarcadores relevantes, incluidas proteínas inflamatorias, metilación del ADN en todo el genoma y metabolitos. Los resultados revelaron:

• • Un enriquecimiento de la metilación alterada del ADN en genes relacionados con especies reactivas del oxígeno/glutatión/granulos citotóxicos y vías de señalización de citoquinas. Estas alteraciones se asociaron significativamente tanto con la exposición a la contaminación atmosférica como con el riesgo de ECV.
  • Los niveles de interleucina-17 se asociaron con una mayor exposición a NO2 y NOx, y también con un mayor riesgo de ^CCVD15.
  • Las investigaciones metabolómicas revelaron alteraciones en la vía del metabolismo del linoleato, que es crucial para las respuestas inmunitarias e ^{inflamatorias14}. Esta alteración se relacionó tanto con la exposición a la contaminación atmosférica como con un mayor riesgo de ECV y asma.

Estos resultados demuestran que las señales epigenéticas y metabolómicas pueden servir de intermediarios entre las exposiciones ambientales y los resultados de las enfermedades, ofreciendo claros ejemplos de vías hacia la enfermedad que merecen un estudio más profundo. En este contexto, los factores ambientales, de estilo de vida y psicosociales provocan cambios epigenéticos hereditarios y duraderos (incluida la metilación del ADN), que se acumulan como "deriva epigenética" e influyen en la salud y el metabolismo a largo plazo.

Más allá del concepto de encontrarse en el medio, el marco del exposoma también puede proporcionar información sobre las exposiciones que influyen en el ritmo de envejecimiento biológico, lo que tiene implicaciones para el desarrollo temprano de enfermedades que suelen observarse en poblaciones de edad avanzada, como el cáncer, las cardiopatías y la hipertensión. Por ejemplo, Nassan et al16 emplearon el Global Discovery Panel de Metabolonpara analizar a los participantes en el Normative Aging Study con el fin de caracterizar las relaciones entre la exposición a largo plazo a los contaminantes atmosféricos PM2,5, O3 y NO2, y los cambios en los metabolitos que también son marcadores del envejecimiento biológico16. Descubrieron que la exposición a largo plazo, concretamente a las PM2,5, se asociaba con alteraciones metabólicas en los ácidos nucleicos, varios aminoácidos y lípidos. Las vías afectadas están relacionadas con la inflamación, el estrés oxidativo, la inmunidad y el daño y la reparación de los ácidos nucleicos, todos ellos procesos biológicos subyacentes a patologías relacionadas con la edad que conducen a la artritis, la diabetes y el cáncer.

Este concepto de exposiciones que contribuyen a la edad biológica de una persona se demostró en otro estudio, cuyo objetivo era desarrollar un panel de biomarcadores metabólicos predictivos de la ^edad17. En este caso, se perfilaron unos 12.000 metabolomas de adultos, y el gran modelo metabolómico de edad se restringió a las características que la plataforma Global Discovery de Metabolonpodía medir de forma consistente y fiable. El panel final de predicción de la edad incluía principalmente lípidos y xenobióticos. Las vías de los lípidos identificadas en este estudio fueron las mismas que se demostró que cambiaban con la contaminación atmosférica en el estudio citado en el párrafo anterior, lo que demuestra que los cambios provocados por la contaminación pueden registrarse como edad metabolómica avanzada.

En general, estos estudios muestran la importancia de considerar las hipótesis de exposición a enfermedad a través de la lente del marco del exposoma. En la siguiente sección, tratamos otro aspecto de este marco, que aborda la idea de resultados "finitos" frente a "continuos".

Figura 2.1: El concepto del exposoma "de la biografía a la biología" ilustra cómo la experiencia vivida por un individuo, que abarca el estilo de vida, la dieta, el entorno, el comportamiento, la geografía y los determinantes sociales, se traduce en resultados biológicos mensurables a través de firmas moleculares captadas en el metaboloma. Este modelo conceptual tiende un puente entre la historia personal ("biografía") y la expresión biológica a nivel sistémico ("biología"), destacando el exposoma como la interfaz dinámica a través de la cual las exposiciones acumuladas durante periodos críticos moldean las trayectorias de salud, el riesgo de enfermedad y la respuesta terapéutica a lo largo del tiempo.

2.1.2 El viaje temporal de la enfermedad, más allá de los resultados "raros" o "difíciles"".

Durante décadas, la investigación epidemiológica sobre los efectos de los factores de estrés ambiental en la salud se ha centrado en acontecimientos sanitarios claros, definitivos y graves. Estos "resultados duros", como la mortalidad, un diagnóstico formal de cáncer, las exacerbaciones de la enfermedad que conducen a la hospitalización o un infarto de miocardio, entre otros, han servido como puntos finales primarios para evaluar el riesgo, que normalmente se manifiesta más tarde en la ^vida2. Sin embargo, mucho antes de que se realice un diagnóstico clínico, las exposiciones ambientales pueden desencadenar una cascada de alteraciones sutiles y subclínicas en todo el organismo. Estos cambios tempranos, a menudo asintomáticos, representan las primeras huellas de una exposición en nuestra biología y son los indicadores más sensibles del estrés ambiental. Los largos periodos de latencia de muchas enfermedades no transmisibles hacen que los estudios epidemiológicos tradicionales sean menos eficaces para identificar objetivos de medidas preventivas tempranas.

La capacidad de captar estos efectos a lo largo del tiempo es una extensión directa del enfoque "biografía-biología ", que permite a los investigadores ver la inscripción gradual de las influencias ambientales en la salud de un individuo. Las tecnologías ómicas son fundamentales para identificar estos cambios moleculares tempranos, que sirven como nuevos biomarcadores de respuesta. Su detección permite una vigilancia más temprana de la población y una evaluación más precisa de los riesgos. Centrarse en estos criterios de valoración subclínicos es la clave para adoptar un enfoque más proactivo y preventivo de la medicina. Los desenlaces adversos son acontecimientos tardíos y, cuando se producen, puede haberse cerrado la ventana para una intervención sencilla y eficaz. Los marcadores subclínicos brindan la oportunidad de identificar a las personas y poblaciones de riesgo cuando los procesos biológicos apenas empiezan a torcerse, lo que permite realizar intervenciones, ya sean conductuales, ambientales o terapéuticas, cuando es más probable que tengan éxito.

El paradigma del exposoma, que hace hincapié en captar las respuestas biológicas más tempranas a la exposición, está intrínsecamente diseñado para revelar estos estados críticos previos a la enfermedad. Así lo demostró un estudio en el que se planteó la hipótesis de que las personas expuestas a sustancias perfluoroalquiladas (PFOS y PFOA) en el útero y/o en la primera infancia podrían tener un mayor riesgo de padecer ciertas enfermedades ^infantiles7. Los investigadores utilizaron el Global Discovery Panel de Metabolonpara analizar los metabolomas plasmáticos de una cohorte danesa de 738 mujeres embarazadas y sus hijos. Los análisis estadísticos avanzados identificaron vínculos causales entre la exposición a PFOS y PFOA y las infecciones infantiles, el asma y la dermatitis atópica. La elevada exposición materna a estas sustancias químicas mostró una asociación significativa con el asma no atópica a los 6 años, principalmente debida a la exposición prenatal más que a la exposición durante la infancia. En general, este estudio descubrió cambios metabólicos que pueden indicar cambios metabólicos preclínicos relacionados con la exposición y que probablemente conduzcan a enfermedades más adelante. Esta investigación generadora de hipótesis podría sentar las bases de estrategias preventivas, especialmente para el asma infantil, y demuestra el potencial de evaluar los cambios preclínicos desencadenados por las exposiciones.

2.2 Establecimiento de la causalidad mediante el marco exposómico

2.2.1 Cuando la causalidad es incierta

Establecer una relación causal definitiva entre una exposición ambiental y una enfermedad humana es uno de los retos más formidables de la ciencia moderna. El camino que va de la exposición al resultado es a menudo largo y está oscurecido por muchas cosas, como una niebla de variables de confusión, la posibilidad de causalidad inversa (es decir, la enfermedad influye en los comportamientos relacionados con la exposición) y las limitaciones inherentes a los diseños de los estudios observacionales. La clasificación del Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) de la contaminación atmosférica exterior como carcinógeno del grupo 1 ("carcinógeno para el ser humano") constituye un hito en la inferencia causal, un método estadístico utilizado para determinar si las relaciones entre variables son realmente de causa y efecto y no simplemente ^{correlativas18}. A esta conclusión se llegó tras una revisión meticulosa y plurianual de un vasto conjunto de pruebas, incluidos estudios epidemiológicos en humanos, bioensayos de cáncer en animales y datos exhaustivos sobre las vías mecánicas a través de las cuales los contaminantes causan daños en el ADN, estrés oxidativo e ^{inflamación18}.

Sin embargo, las pruebas para la mayoría de las demás exposiciones ambientales son mucho menos completas. Esto da lugar a un importante debate científico y, lo que es más importante, a medidas reguladoras divergentes en todo el mundo. El caso de los herbicidas paraquat y diquat es un claro ejemplo de cómo las diferencias en los criterios de prueba pueden dar lugar a políticas de salud pública muy distintas. Esta división normativa no nace de diferentes conjuntos de datos, sino de diferentes interpretaciones de las mismas pruebas, a menudo inciertas. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) identificó "un área crítica de preocupación" para el paraquat y el diquat, con modelos que mostraban que la exposición de los trabajadores podría superar en varios miles por ciento los niveles de seguridad aceptables, lo que justifica la adopción de medidas en virtud del principio de ^{precaución19}. Por el contrario, la Agencia de Protección Medioambiental de EE.UU. (EPA), aunque reconoce la toxicidad aguda del paraquat, ha llegado a la conclusión de que el conjunto de pruebas epidemiológicas que lo relacionan con la enfermedad de Parkinson es incoherente y está plagado de estudios de calidad variable, por lo que no alcanza su umbral para establecer una relación causal ^clara20.

2.2.2 Triangulación: Reforzar las pruebas entre exposición y enfermedad

La divergencia regulatoria en relación con el paraquat y el dicuat presenta un escenario clásico en el que el marco del exposoma, en particular a través de la lente de la triangulación, podría proporcionar la estrategia científica necesaria para superar esta disparidad regulatoria. Vineis et al.²²¹ propusieron el concepto de triangulación como el "uso estratégico de múltiples enfoques para abordar una cuestión", cada uno de los cuales se basa en supuestos distintos y no relacionados para reforzar la inferencia causal.

En la siguiente sección, presentamos un estudio de caso hipotético aplicando el marco del exposoma propuesto por Sarigiannis et ^al3 al herbicida dicuat, ilustrando cómo un enfoque de este tipo puede generar la base de pruebas necesaria para informar la toma de decisiones políticas y regulatorias. Este marco se organiza a través de cuatro pilares interconectados, integrando datos de exposiciones externas, exposiciones internas y la dimensión temporal del exposoma. Al unir estos ámbitos, el marco supera los límites de la epidemiología clásica para incorporar el fenotipado molecular de alta resolución, la integración multiómica y los análisis a nivel de sistemas.

2.2.3 Primer pilar: Integración global de la exposición externa

El paradigma del exposoma evalúa las exposiciones externas multifactoriales como un todo y, por lo tanto, iría más allá de los estudios aislados que evalúan el dicuat como agente único para verlo como parte de las complejas mezclas a las que están expuestos los individuos debido a la creciente dependencia de la agricultura de los pesticidas para mejorar el rendimiento de los cultivos. Este marco puede evaluar conjuntamente múltiples factores de estrés químicos y no químicos, trazando un "exotipo" que refleje la complejidad de la vida ^real3. Las metodologías incluyen: 1) el desarrollo de modelos geoespaciales de alta resolución para estimar las concentraciones ambientales en el aire, el agua y el suelo, 2) la monitorización de la exposición personal para medir el contacto directo entre grupos ocupacionales y residenciales, y 3) la evaluación de la ingesta dietética mediante el análisis de los ^residuos alimentarios22. Estas metodologías combinadas establecen un perfil completo de la exposición externa al dicuat. Este primer pilar establece la capa de evidencia fundamental: la naturaleza y magnitud del estresor externo.

2.2.4 Segundo pilar: Dosimetría interna y biomonitorización

La segunda capa relaciona la exposición externa y la cantidad que realmente absorbe el organismo, y pretende comprender su retención y el momento en que se produce. Esto puede facilitarse mediante métodos de recogida no invasivos tradicionales, como la sangre y la orina, o lugares conocidos del tejido de bioacumulación, como biopsias de hígado o riñón. La modelización biocinética de base fisiológica (PBBK) puede emplearse para estimular la adsorción, distribución, metabolismo y excreción del dicuat en el cuerpo humano. La PBBK es un vínculo bidireccional entre la exposición externa agregada y la dosis interna. La investigación actual sobre la dosificación del dicuat se basa en gran medida en estudios con dosis elevadas en roedores, por lo que la biomonitorización directa en humanos es esencial para reflejar las exposiciones crónicas del mundo real, a menudo de menor nivel. En el caso del dicuat, la biovigilancia específica del compuesto original y de los subproductos metabólicos determina la exposición a nivel de sangre, orina y tejidos de mayor riesgo, como el intestino, el hígado y el riñón. La combinación de las concentraciones medidas con la cinética tisular prevista por el PBBK permite obtener métricas de dosis comparables en todas las poblaciones y etapas de la vida.

2.2.5 Tercer pilar: Conocimientos mecanísticos a través de la ómica

La triangulación más poderosa se produce cuando los hallazgos de exposición externa y dosis interna se alinean con la evidencia molecular del efecto. Para establecer la plausibilidad biológica, deben utilizarse tecnologías ómicas para identificar las alteraciones moleculares resultantes de la exposición al dicuat. Cada capa ómica puede identificar alteraciones biológicas tempranas que conectan la dosis interna con los puntos finales clínicos y subclínicos, el núcleo del "exposoma temporal" de la sección anterior.

Las pruebas actuales indican que el principal mecanismo tóxico del dicuat implica la generación de especies reactivas del oxígeno, lo que provoca estrés oxidativo y el consiguiente daño ^celular23. El riñón es el principal órgano diana de la toxicidad; sin embargo, se han notificado daños en los pulmones y el sistema nervioso, así como disbiosis intestinales que conducen a un fallo multiorgánico.

Un enfoque mecanicista avanzado se basaría en esto:

• • Utilización de modelos in vitro avanzados: Emplear organoides intestinales derivados de humanos o sistemas "gut-on-a-chip" para modelar el epitelio intestinal humano. Estos modelos se expondrían a concentraciones fisiológicamente relevantes de dicuat para cuantificar con precisión sus efectos:
    • Integridad de la barrera: Medición de los cambios en la resistencia eléctrica transepitelial (TEER) y la expresión de proteínas de la unión estrecha como ZO-1 y ocludina.
    • Función mitocondrial: Evaluar el potencial de membrana mitocondrial, la producción de ATP y la inducción de mitofagia, ya que la disfunción mitocondrial es una consecuencia conocida de la exposición al ^dicuat24.
    • Despliegue de perfiles multiómicos: Interrogando agnósticamente las secuelas moleculares de la exposición al diquat en estos modelos avanzados.
  • Metabolómica: sustenta la estrategia mecanicista para revelar las consecuencias funcionales de las alteraciones en las otras capas ómicas. Por ejemplo, la metabolómica revela directamente las consecuencias funcionales del impacto del dicuat sobre la microbiota intestinal y el metabolismo del huésped, al mostrar una disminución significativa de metabolitos cruciales derivados de la microbiota, como el indol-3-metanol, el ácido 5-hidroxiindol-3-acético, el butirato y la uridina, que son vitales para mantener la integridad de la barrera intestinal y la tolerancia inmunitaria25. Por lo tanto, otros estudios explorarían la relación entre los cambios microbianos, como la reducción de Lactobacillus y el aumento de bacterias patógenas como Ruminococcace, con estos cambios en los metabolitos. Los perfiles metabolómicos también pueden apuntar a una desregulación de los procesos metabólicos que se rigen directamente por la actividad de los transcritos y las proteínas. La disminución observada en los metabolitos derivados de microbios se correlaciona con el aumento de la inflamación y la disfunción de la barrera intestinal, que está directamente vinculada a la regulación a la baja de las proteínas de unión estrecha (por ejemplo, ZO-1, occludin, claudin-1) y la activación de proteínas inflamatorias y vías como NF- κB y componentes de la vía MAPK. El dicuat promueve la producción de ROS, activando la vía de señalización NF-κB y potenciando la fosforilación de proteínas clave en la vía MAPK (p38, ERK1/2, JNK⁾²³. Esta activación conduce a una liberación masiva de citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-α, IL-6, IL-1β), lo que desencadena la inflamación y suprime aún más la expresión de las proteínas de la unión estrecha, creando un círculo vicioso de inflamación y ^daño de la barrera23. Junto con la metabolómica, pueden comprenderse mejor los mecanismos moleculares subyacentes que inhiben la absorción de nutrientes y alteran el metabolismo energético.
  • Transcriptómica y proteómica: Analizar los perfiles de expresión de genes y proteínas en tejidos accesibles (por ejemplo, sangre, tejidos y células) para identificar los acontecimientos moleculares iniciadores (generación de ROS) que conducen a resultados celulares adversos (disfunción de la barrera y apoptosis). Esto puede revelar la activación de vías de señalización clave, incluidas las que rigen la inflamación (p. ej., NF-κB, MAPK) y las vías de respuesta antioxidante (p. ej., Nrf2), proporcionando pruebas mecanicistas que relacionan la exposición con el daño celular.
  • Metagenómica: Estudios recientes han identificado el intestino como un objetivo clave de la toxicidad del dicuat23^,26. Por ejemplo, se ha demostrado que el dicuat altera la composición de la microbiota intestinal reduciendo la abundancia de Lactobacillus y enriqueciendo la de bacterias patógenas, Actinobacteria y Ruminococcaceae, exacerbando así la ^toxicidad intestinal y sistémica25. Sin embargo, los mecanismos moleculares exactos que vinculan la lesión intestinal específica con el fallo orgánico sistémico siguen sin estar claros y deben reproducirse en estudios en humanos. Además, son escasas las pruebas que demuestren cómo los metabolitos derivados de la microbiota intestinal modulan la toxicidad del dicuat. Por último, queda por ver si el tratamiento de la integridad intestinal o del equilibrio microbiano alivia la disfunción multiorgánica. La aplicación de la secuenciación del ARNr 16S y la metagenómica de escopeta proporciona información taxonómica y ofrece una visión más profunda del potencial funcional del microbioma intestinal.

2.2.6 Cuarto pilar: Conocimientos contextuales y factores sociodemográficos a través de la observación

En el paradigma del exposoma, se reconoce que la exposición química no se produce en el vacío y que la influencia de las condiciones sociales y demográficas no es un factor de confusión, sino una covariable que define el exposoma, dando forma a los patrones de susceptibilidad y exposición a través de ventanas de vulnerabilidad. Este exposoma externo general puede explorarse mediante estudios observacionales que recojan datos sobre la dieta, el estilo de vida, la exposición ocupacional y el estatus socioeconómico. Los estudios que exploran estos factores son necesarios para determinar cómo las variables individuales modifican la susceptibilidad a niveles nocivos de exposición y para identificar subpoblaciones vulnerables. Por ejemplo, el riesgo de exposición de los trabajadores agrícolas o de los residentes que viven en zonas con un elevado uso de dicuat también se ve influido por factores como el estatus socioeconómico y la dieta, que deben tenerse en cuenta para obtener una comprensión global de la vulnerabilidad de la población.

2.2 Superar la brecha normativa

Este marco exposómico de múltiples niveles operativiza la triangulación para generar flujos de pruebas que se refuerzan mutuamente y fortalecen colectivamente la inferencia causal. Al integrar observaciones epidemiológicas, mediciones de dosis internas y conocimientos moleculares mecanicistas, el enfoque establece una sólida cadena de pruebas que vinculan la exposición con los resultados sanitarios. Este marco y el uso de la triangulación se han aplicado con éxito a otros paradigmas del exposoma, como la cohorte HERACLES27. Es importante señalar que otros enfoques analíticos, como la aleatorización mendeliana (RM), pueden aplicarse a la investigación del exposoma. Sin embargo, la RM se basa en suposiciones estrictas para establecer la inferencia causal, y en los casos que implican exposiciones como la contaminación atmosférica o los pesticidas, estas suposiciones a menudo se violan, lo que limita su aplicabilidad.

En el caso del dicuat, la divergencia normativa subraya la importancia de este enfoque: la prohibición de la Unión Europea se basa en la toxicología preventiva y la identificación de peligros, mientras que la EPA de EE.UU. destaca la falta de causalidad epidemiológica definitiva. Un marco de triangulación guiado por la exposición aborda esta laguna probatoria aprovechando metodologías complementarias, con la metabolómica como ancla central:

• • Integración multiómica: La metabolómica proporciona la base unificadora mediante la captura única de metabolitos exógenos que encapsulan la exposición externa y su vinculación con las perturbaciones endógenas. Esto se vincula mecánicamente con la transcriptómica, la proteómica y la metagenómica, permitiendo una perspectiva integral a nivel de sistemas y estableciendo una fuerte plausibilidad biológica.
  • Modelos computacionales: amplían estas pruebas moleculares a evaluaciones predictivas del riesgo, simulando diversos escenarios de exposición y posibles trayectorias sanitarias.
  • Biomarcadores de exposición: proporcionan medidas cuantificables y relevantes para el ser humano de la dosis interna, traduciendo la presencia ambiental en impacto biológico.
  • Comparaciones entre cohortes: validan los resultados a nivel poblacional, lo que refuerza la generalizabilidad y garantiza la confianza normativa.

2.4 Resumen

El exposoma ofrece una forma transformadora de entender la salud al captar toda la gama de factores ambientales, sociales y de estilo de vida que conforman la biología a lo largo de la vida humana. En lugar de ver la enfermedad como el producto de exposiciones únicas o factores de riesgo aislados, el exposoma nos permite rastrear cómo estas influencias complejas y acumulativas se inscriben en nuestra biología a lo largo del tiempo. Con tecnologías avanzadas como la metabolómica y la multiómica, los investigadores pueden detectar ahora los primeros cambios moleculares desencadenados por estas exposiciones, a menudo décadas antes de que aparezca la enfermedad clínica.

Los factores ambientales afectan a casi todos los sistemas biológicos. Pesticidas como el dicuat ilustran cómo las sustancias químicas externas pueden alterar la integridad intestinal, la regulación inmunitaria y el metabolismo sistémico. Del mismo modo, la contaminación atmosférica acelera el envejecimiento biológico e impulsa las vías inflamatorias y cardiovasculares. Compuestos alteradores endocrinos como el BPA o los PFAS alteran la señalización hormonal y la programación metabólica durante fases críticas del desarrollo, mientras que factores nutricionales y de estilo de vida influyen en el metabolismo energético, la función mitocondrial e incluso la salud cerebral. En estos diversos ejemplos, el marco del exposoma conecta fuerzas externas aparentemente inconexas con redes biológicas comunes de estrés, reparación y adaptación.

Al integrar datos moleculares, demográficos y ambientales, la investigación basada en la exposición nos permite desentrañar estas complejas interacciones. Este enfoque proporciona pruebas causales más sólidas para orientar las estrategias preventivas, mejorar las decisiones normativas e identificar nuevos objetivos de intervención. En última instancia, el exposoma replantea la salud, pasando de un modelo reactivo centrado en el tratamiento de enfermedades en fase avanzada a un modelo proactivo centrado en la detección precoz, la prevención y la resiliencia. A medida que aumente la capacidad de medir e interpretar el exposoma, se transformará la forma de entender los orígenes de las enfermedades y se abrirá una nueva era de salud pública de precisión.