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Lanosterol

Lanosterol

Fórmula lineal

C30H50O

Sinónimos

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El lanosterol es un triterpenoide tetracíclico y una molécula anfipática1. Aunque el lanosterol dietético puede obtenerse de la carne y otros productos alimenticios, la formación de lanosterol también se produce de forma endógena a través de la escualeno sintasa, y está particularmente enriquecido en las lentes de los ojos. En particular, el lanosterol es un precursor vital durante la producción de colesterol, un proceso previo a la formación de oxiesteroles, ácidos biliares y hormonas esteroideas. Este proceso suele tener lugar en las células hepáticas e intestinales, donde los productos metabólicos finales y los intermediarios se transportan a varios órganos2. En conjunto, el lanosterol y sus metabolitos asociados tienen amplias funciones fisiológicas.

El control de los niveles de lanosterol es crucial para mantener la homeostasis del colesterol. Este proceso estrechamente regulado rige la integridad de las membranas celulares, así como los niveles de hormonas esteroideas y ácidos biliares. En consecuencia, las alteraciones del lanosterol y el colesterol se han relacionado con numerosas enfermedades, como trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas3.

Lanosterol y oftalmología

El lanosterol también ha recibido una atención considerable en oftalmología debido a su enriquecimiento en el cristalino y a su papel en el mantenimiento de la claridad del cristalino 4. El mantenimiento de los niveles de proteína cristalina en las fibras del cristalino dentro de los núcleos del cristalino es fundamental para la visión normal, y la agregación de estas proteínas es el principal factor que contribuye al desarrollo de cataratas. Las alteraciones en el gen LSS , que codifica la lanosterol sintasa, se han relacionado con la agregación de proteínas y la formación de cataratas en modelos animales y en humanos. Por ejemplo, las ratas con una mutación en el LSS presentan niveles reducidos de colesterol en el cristalino, lo que provoca la formación de cataratas5. Además, se han realizado numerosos trabajos en seres humanos para caracterizar las mutaciones del L SS asociadas a cataratas congénitas4.

Curiosamente, el tratamiento con lanosterol (pero no con colesterol) disminuye significativamente la agregación de proteínas in vitro. Además, el tratamiento con lanosterol reduce la opacidad del cristalino y la gravedad de las cataratas en cristalinos disecados de conejo in vitro e in vivo en perros. Los científicos sospechan que el lanosterol puede restaurar la visión disolviendo las proteínas agregadas y aumentando la claridad del cristalino, pero las investigaciones existentes son contradictorias. Por ejemplo, en un estudio in vitro se observó que el lanosterol y otros oxisteroles no se unen a las proteínas chaperonas cristalinas en el cristalino de rata y humano envejecido6, mientras que en otros estudios, la inmersión de núcleos de cristalino cataratoso en una solución de lanosterol no produjo cambios significativos en la opacidad del cristalino al cabo de seis días7.

Lanosterol y salud metabólica

Dado que el lanosterol inicia la formación del colesterol, no es sorprendente que este metabolito también desempeñe un papel en el mantenimiento de la salud metabólica. Por ejemplo, se han detectado niveles elevados de lanosterol en niños obesos, junto con un aumento de la relación cintura-cadera, del porcentaje de grasa corporal y del IMC8. Del mismo modo, los niveles elevados de lanosterol también se han relacionado con alteraciones del metabolismo de la glucosa en adolescentes con diabetes de tipo 29. Por el contrario, en un grupo de participantes sometidos a un programa de pérdida de peso de dos años, las fluctuaciones en los marcadores de formación de colesterol se acompañaron de descensos significativos en los niveles de lanosterol durante el periodo activo de pérdida de peso10. Desgraciadamente, estos descensos fueron seguidos de un fuerte rebote, que condujo a un aumento significativo de los niveles de lanosterol a los dos años en comparación con los valores iniciales.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que un aumento del lanosterol se corresponde con un aumento de la producción de colesterol. Esto desencadena una cascada de desequilibrios bioquímicos, como el aumento de los ácidos biliares y los esteroides, que en última instancia contribuyen a las comorbilidades observadas con frecuencia en la obesidad y la diabetes de tipo 2, como la inflamación y la cardiopatía coronaria11. En particular, la administración de TNF-α, una citocina inflamatoria elevada en los trastornos metabólicos, altera significativamente tanto la formación de colesterol como los niveles de lanosterol.

Lanosterol y salud gastrointestinal

La microbiota intestinal disbiótica se ha revelado como un factor clave que contribuye a los trastornos metabólicos y a la salud en general. Numerosas investigaciones han relacionado la diversidad del microbioma intestinal con las fluctuaciones de los niveles de metabolitos, incluidos los que intervienen en la formación del colesterol12.

Por ejemplo, la inactivación de Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), un transportador esencial de colesterol, reduce la producción de heces en ratones, lo que sugiere una importante relación entre el colesterol y la salud gastrointestinal. Curiosamente, la diversidad del microbioma en ratones knockout NPC1L1 está significativamente alterada en comparación con los ratones de control. Además, los ratones libres de gérmenes muestran una menor absorción intestinal y una mayor excreción de colesterol13.

En apoyo de estos hallazgos, un estudio en el que se utilizaron peces cebra libres de gérmenes o tratados con antibióticos mostró una interacción significativa entre el LSS y la presencia de bacterias intestinales14. Estos datos sugieren que la ausencia de microbioma induce una pérdida de colesterol que conduce a un aumento compensatorio de precursores del colesterol como el lanosterol.

Lanosterol y neurociencia

El colesterol también desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad estructural de las membranas celulares, con especial importancia en el cerebro, donde constituye el 23% del contenido corporal de esteroles15. Investigaciones recientes han puesto de relieve las funciones esenciales del lanosterol y otros intermediarios del colesterol en el metabolismo cerebral del colesterol. Estas funciones tienen implicaciones en varias enfermedades neurodegenerativas.

La mielina, que se forma alrededor de los axones neuronales para facilitar la neurotransmisión, representa el 70% del colesterol cerebral16. Cuando el cerebro carece de colesterol, fallan la neurotransmisión y la plasticidad sináptica17. Además, el lanosterol está significativamente disminuido en el hipocampo de los ancianos en comparación con sujetos más jóvenes18.

Otros estudios han demostrado que la formación de colesterol está alterada en varias enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, los individuos afectados por la enfermedad de Huntington presentan reducciones significativas de lanosterol y otros precursores del colesterol19. Además, se han demostrado los efectos protectores del lanosterol en la enfermedad de Parkinson, en la que la administración de lanosterol protege las neuronas dopaminérgicas mediante la regulación de la función mitocondrial20.

Lanosterol y desarrollo de fármacos

El lanosterol ha suscitado una gran atención como posible enfoque terapéutico para las cataratas. Dado que el tratamiento actual gira principalmente en torno a la cirugía de cataratas, la exploración del lanosterol como fármaco no quirúrgico, a menudo en forma de gotas oftálmicas no invasivas, presenta una vía atractiva para los oftalmólogos que buscan opciones de tratamiento alternativas.

Sin embargo, el uso de este metabolito para tratar las cataratas debe abordarse con cautela. Mientras que un grupo que investigaba el Lanomax, un colirio para animales a base de lanosterol, descubrió que las concentraciones de lanosterol se mantenían constantes durante doce horas y posteriormente utilizó el fármaco para tratar las cataratas en una sola persona mayor con cataratas graves21, la mayoría de los trabajos revelan una eficacia inconsistente. Por lo tanto, se necesitan muchos más trabajos para evaluar plenamente la utilidad del uso de este metabolito para eliminar las cataratas.

El lanosterol en la investigación

En agosto de 2023, hay más de 2.500 citas para "lanosterol" y 168.000 citas para "síntesis de colesterol" en publicaciones de investigación (excluidos libros y documentos) en Pubmed. El tremendo número de publicaciones en los últimos años ha vinculado este metabolito a una amplia gama de funciones fisiológicas (muchas de las cuales se discuten aquí) sugiere que cualquier programa de investigación que busque comprender mejor la salud ocular, metabólica, gastrointestinal y neurológica puede beneficiarse del análisis cuantitativo del lanosterol. La investigación preclínica también puede beneficiarse de la cuantificación del lanosterol para comprender mejor los biomarcadores, el diagnóstico y el seguimiento de las enfermedades.

Referencias

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  2. Dietschy, JM, Turley, SD, y Spady, DK. Papel del hígado en el mantenimiento de la homeostasis del colesterol y de las lipoproteínas de baja densidad en diferentes especies animales, incluidos los seres humanos. J Lipid Res 1993;(34):1637-1659.
  3. Gliozzi, M, Musolino, V, Bosco, F, et al. Homeostasis del colesterol: Investigando un diálogo entre el cerebro y los tejidos periféricos. Pharmacol Res 2021;(163):105215.
  4. Zhao, L, Chen, XJ, Zhu, J, et al. El lanosterol revierte la agregación de proteínas en las cataratas. Nature 2015;(523):607-611.
  5. Mori, M, Li, G, Abe, I, et al. Las mutaciones de la lanosterol sintasa causan cataratas asociadas a la deficiencia de colesterol en la rata con cataratas de Shumiya. J Clin Invest 2006;(116):395-404.
  6. Daszynski, DM, Santhoshkumar, P, Phadte, AS, et al. Fracaso de los oxisteroles como el lanosterol para restaurar la claridad del cristalino de las cataratas. Sci Rep 2019;(9):8459.
  7. Shanmugam, PM, Barigali, A, Kadaskar, J, et al. Effect of lanosterol on human cataract nucleus. Indian J Ophthalmol 2015;(63):888-890.
  8. Son, HH, Kim, SH, Moon, JY, et al. Perfil de esteroles séricos revela aumento de la biosíntesis de colesterol en la obesidad infantil. J Steroid Biochem Mol Biol 2015;(149):138-145.
  9. Semova, I, Levenson, AE, Krawczyk, J, et al. Los marcadores de la síntesis de colesterol son elevados en adolescentes y adultos jóvenes con diabetes tipo 2. Pediatr Diabetes 2020;(21):1126-1131.
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