Capítulo 2-Otras ciencias ómicas y metabolómicas

¿Qué son las ómicas?

Los avances de la tecnología científica han permitido estudiar los sistemas vivos a nivel tisular y celular midiendo los miles de moléculas que los componen. La medición de alto rendimiento de estas moléculas se conoce colectivamente como "ómica".¹ Aunque existen varios tipos de enfoques ómicos, hay cuatro disciplinas ómicas principales que reflejan la complejidad cada vez mayor de los sistemas vivos, desde el código genético hasta el fenotipo: genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica.

Cada una de estas disciplinas ómicas puede estudiarse por separado, pero los sistemas biológicos no actúan en el vacío. La combinación de diferentes disciplinas ómicas mediante estudios ^{multiómicos2} proporciona una imagen holística de los organismos y sistemas vivos. A continuación, definimos cada una de las cuatro principales disciplinas ómicas, comparamos la metabolómica con cada una de las otras tres y analizamos cómo su estudio sinérgico puede impulsar el descubrimiento científico.

Genómica y metabolómica

La genómica y la metabolómica se sitúan en extremos opuestos del espectro biológico. La genómica es el estudio, normalmente mediante secuenciación, de todo el material genético de un organismo, incluidos los polimorfismos de nucleótido único (SNP), los indels, la pérdida y amplificación de genes y las variaciones en el número de copias (CNV). En otras palabras, la genómica es el estudio del proyecto de un organismo y de cualquier cambio en ese proyecto que afecte al potencial genético. La metabolómica, por su parte, es el conjunto completo de pequeñas moléculas presentes en un organismo en un momento dado, medidas mediante espectrometría de masas (lo más habitual) o resonancia magnética nuclear (RMN). En esencia, la metabolómica es el potencial genético en acción y puede verse afectada literalmente por cualquier cosa: alimentos, drogas, medicamentos, estrés, etc.

No es difícil imaginar cómo los conjuntos de datos de metabolómica y genómica pueden añadir información contextual importante entre sí para dilucidar por qué determinadas anomalías genéticas se asocian a fenotipos específicos. La integración de datos genómicos y metabolómicos se ha utilizado ampliamente para dilucidar las estructuras químicas, las funciones y los orígenes biosintéticos de los metabolitos, y se han desarrollado varias ^{herramientas3} para contribuir a estos esfuerzos. Las integraciones genoma-metaboloma también han demostrado ser especialmente útiles en la investigación oncológica, ya que el cáncer presenta características genéticas y metabolómicas críticas. Un ^estudio4 ha utilizado incluso la integración genómica-metabolómica para ayudar a dilucidar por qué pueden observarse aberraciones genéticas tanto en células sanas como cancerosas y por qué determinadas señales ambientales y nutricionales actúan como "selectores" durante la oncogénesis.

Transcriptómica y metabolómica

Aunque la genómica representa el potencial genético de un organismo, no todo ese potencial se promulga. De hecho, en los seres humanos, sólo entre el 1,5% y el 2% del genoma representa genes codificadores de proteínas. Catalogar el conjunto completo de transcritos de ARN (normalmente mediante microarrays o secuenciación de ARN) a partir del ADN de una célula, tejido u organismo proporciona una mejor idea de qué elementos genéticos se han activado.

La transcriptómica es una potente herramienta para catalogar no sólo los genes expresados, sino también los elementos de ARN no codificante (ARN ribosómico, ARN mensajero, ARN de transferencia, microARN y ARN no codificante largo) que pueden influir en la expresión génica, y cómo difieren estos elementos en estados sanos y enfermos. Los transcritos a menudo revelan firmas que no pueden detectarse únicamente mediante enfoques genómicos, como los ARN reguladores de genes ^impulsores5 en oncología. Pero la presencia de un transcrito no siempre equivale a una proteína madura y funcional. La metabolómica, por su parte, revela información esencial sobre qué instrucciones genéticas no sólo se han transcrito en ARN, sino que se han convertido en fenotipos mensurables.

Los conjuntos de datos integrados de transcriptómica y metabolómica pueden ayudar a desmitificar las interacciones bidireccionales y polifacéticas entre los elementos de ADN y ARN que dan lugar a fenotipos observables y proporcionan información procesable sobre lo que ocurre en un sistema biológico. Por ejemplo, la combinación de datos transcriptómicos y metabolómicos puede hacer que el análisis molecular de una muestra de sangre sea aún más ^exhaustivo6 a la hora de diagnosticar enfermedades, y se ha propuesto como un potente enfoque para impulsar la medicina personalizada y de precisión en toda una serie de afecciones.

Proteómica y metabolómica

La proteómica es la tecnología ómica más relacionada con la metabolómica. Añade otro nivel de complejidad a la genómica y la transcriptómica al revelar no el potencial genético, sino qué productos génicos (es decir, proteínas) ha sintetizado realmente un organismo. Hay varios factores que pueden influir en que un organismo produzca o no una proteína madura y funcional, como las modificaciones postraduccionales o las toxinas y nutrientes ambientales, por lo que la combinación de conjuntos de datos genómicos/transcriptómicos y proteómicos puede revelar importantes diferencias entre lo que un organismo podría estar haciendo y lo que realmente está haciendo.

La metabolómica es el estudio de las pequeñas moléculas de un organismo, algunas de las cuales proceden de las proteínas. Sin embargo, existen algunas diferencias clave entre la metabolómica y la proteómica. En primer lugar, la proteómica recoge información sobre todas las proteínas producidas por un organismo, mientras que la metabolómica se centra únicamente en los metabolitos. En segundo lugar, mientras que la proteómica trata de comprender y describir la estructura y función de las proteínas, la metabolómica estudia los metabolitos en determinadas condiciones, por ejemplo, durante el tratamiento farmacológico.

Combinadas, la proteómica y la metabolómica proporcionan un cuadro fenotípico completo. La proteómica revela qué transcritos de ARN han dado lugar a proteínas maduras y funcionales, mientras que la metabolómica profundiza y explora cómo esas proteínas actúan de forma diferente en circunstancias divergentes. Se han utilizado conjuntos de datos integrados que combinan la proteómica y la metabolómica para identificar ^{biomarcadores} del cáncer7 y caracterizar los mecanismos de ^acción8 de agentes antitumorales.

Por qué los enfoques multiómicos necesitan la metabolómica

A medida que aumenta el número de investigaciones que combinan diversos enfoques ómicos para dilucidar los fundamentos de la biología humana y desmitificar la progresión de las enfermedades, la multiómica está impulsando los avances en la investigación de la salud y las enfermedades humanas. Se espera que el tamaño del mercado estadounidense de la multiómica unicelular supere los 7.000 millones de dólares en 2027, y la metabolómica desempeña un papel fundamental en este rápido crecimiento. La metabolómica es el estudio de fenotipos específicos que resultan de la intrincada y compleja interacción entre el genoma, el transcriptoma, el proteoma y el medio ambiente. Es la pieza final y crítica del rompecabezas porque sólo ella puede revelar el resultado de estas complejas interacciones.

La lipidómica -estudio a gran escala de las vías y redes de lípidos celulares- y la glicómica -estudio sistemático de todas las estructuras de glicanos (es decir, azúcares) de una célula, tejido u organismo determinado- son "especializaciones" de la metabolómica que están impulsando una proporción significativa de la influencia de la metabolómica en la contribución global de los estudios multiómicos al avance de nuestra comprensión de la salud y la enfermedad. Estos metabolitos específicos desempeñan a menudo un papel fundamental en la patogénesis de las enfermedades o sirven como biomarcadores. Se están desarrollando herramientas sofisticadas, como el ^iKnife9, para ayudar en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las enfermedades. Por ejemplo, el iKnife puede informar a los cirujanos sobre el estado de la enfermedad del tejido durante los procedimientos calentando el tejido y realizando un análisis lipodómico en tiempo real del humo resultante.

El iKnife es sólo un ejemplo único de las muchas formas en que la metabolómica está marcando el comienzo de una nueva era en nuestra comprensión de la salud y la enfermedad. Los enfoques multiómicos centrados en la metabolómica como componente clave están a punto de revolucionar la asistencia sanitaria. Metabolon está a la vanguardia de esta nueva era de la investigación clínica. La plataforma global de metabolómica, que aprovecha la incomparable base de datos interna de Metaboloncon más de 5400 moléculas pequeñas, ayuda a los investigadores a identificar biomarcadores farmacodinámicos, de eficacia y de respuesta, y revela cambios en vías biológicas clave. Varias empresas ya han aprovechado esta plataforma para mejorar sus ensayos clínicos y garantizar el éxito de los ensayos de diversas terapias.

¿Y ahora qué?

Ahora que ya sabe dónde encaja la metabolómica en el rompecabezas de la multiómica, esta guía explorará más a fondo la metabolómica como tecnología. En el próximo capítulo, aprenderá cómo se detectan los metabolitos y el método básico de generación de datos metabolómicos. A continuación, en los capítulos siguientes, exploraremos algunas de las aplicaciones académicas, industriales y clínicas más prometedoras de la metabolómica para que pueda hacerse una mejor idea de cómo la metabolómica podría ayudar a impulsar sus propios esfuerzos de investigación.

Referencias

1. Committee on the Review of Omics-Based Tests for Predicting Patient Outcomes in Clinical Trials; Board on Health Care Services; Board on Health Sciences Policy; Institute of Medicine; Micheel CM, Nass SJ, Omenn GS, editors. Evolution of Translational Omics: Lessons Learned and the Path Forward. Washington (DC): National Academies Press (US); 2012 mar 23. 2, Omics-Based Clinical Discovery: Science, Technology, and Applications. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK202165/?report=classic
2. Subramanian I, Verma S, Jere A, Anamika K. Multi-omics Data Integration, Interpretation, and Its Application. Bioinformatics and Biology Insights. 01/31 2020;14:117793221989905. doi:10.1177/1177932219899051
3. Schorn MA, Verhoeven S, Ridder L, et al. A community resource for paired genomic and metabolomic data mining. Nature Chemical Biology. 2021/04/01 2021;17(4):363-368. doi:10.1038/s41589-020-00724-z
4. Gonçalves E, Frezza C. Genoma y metaboloma: azar y necesidad. Genome Biology. 2021/09/23 2021;22(1):276. doi:10.1186/s13059-021-02501-0
5. Dai X, Kaushik AC, Zhang J. The Emerging Role of Major Regulatory RNAs in Cancer Control. Front Oncol. 2019;9:920. Publicado el 24 de septiembre de 2019. doi:10.3389/fonc.2019.00920
6. Li S, Todor A, Luo R. Blood transcriptomics and metabolomics for personalized medicine. Revista de biotecnología computacional y estructural. 2016/01/01/ 2016;14:1-7. doi:10.1016/j.csbj.2015.10.005
7. Ma Y, Zhang P, Wang F, Liu W, Yang J, Qin H. An Integrated Proteomics and Metabolomics Approach for Defining Oncofetal Biomarkers in the Colorectal Cancer. Anales de Cirugía. 2012;255(4). doi:10.1097/SLA.0b013e31824a9a8b
8. Chen Y, Ni J, Gao Y, et al. Integrated proteomics and metabolomics reveals the comprehensive characterization of antitumor mechanism underlying Shikonin on colon cancer patient-derived xenograft model. Scientific Reports. 2020/08/24 2020;10(1):14092. doi:10.1038/s41598-020-71116-5
9. Tzafetas M, Mitra A, Paraskevaidi M, et al. The intelligent knife (iKnife) and its intraoperative diagnostic advantage for the treatment of cervical disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 31 mar 2020;117(13):7338-7346. doi:10.1073/pnas.1916960117