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Oxyde de triméthylamine

TMAO

Formule linéaire

C3H9NO

Synonymes

TMAO, Triméthyloxamine

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L'oxyde de triméthylamine (TMAO) est un composé organique produit par les enzymes hépatiques et également comme sous-produit du métabolisme microbien intestinal. Les aliments tels que la viande, les fruits de mer, les produits laitiers et les œufs1 contiennent des amines telles que la choline, la bétaïne et la carnitine, qui sont métabolisées par les microbes intestinaux en triméthylamine (TMA). Cette dernière passe alors dans la circulation et finit par atteindre le foie. Là, elle est oxydée par les flavines monooxygénases hépatiques pour former du triméthylamine-N-oxyde (TMAO), qui entre dans la circulation et peut être mesuré dans le plasma. Une partie de la TMA, au lieu d'être acheminée vers le foie, peut être métabolisée en TMAO par les bactéries intestinales.
La TMAO a été initialement découverte et étudiée en tant qu'osmolyte - une petite molécule qui contribue à la régulation de la pression osmotique dans les cellules et les tissus. Elle peut protéger la conformation native des protéines contre les effets dénaturants de l'urée2 et stabiliser les structures protéiques contre la pression osmotique et hydrostatique élevée que l'on trouve dans les plus grandes profondeurs des océans. C'est pourquoi on la trouve en grande quantité dans les poissons marins d'eau profonde.

N-Oxyde de triméthylamine et microbiome intestinal

Si plusieurs facteurs, dont l'âge, l'alimentation, l'état pathologique et le microbiome intestinal, peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de TMAO, la recherche a montré que le métabolisme du microbiote intestinal peut avoir un impact plus important sur les concentrations plasmatiques de TMAO que les repas récents3. Cela souligne le rôle important du métabolisme microbien intestinal dans l'influence sur la santé et les maladies humaines. Plus précisément, les concentrations plasmatiques de TMAO étaient directement corrélées à une augmentation du rapport Firmicutes :Bacteroidetes, dont l'équilibre est associé à la santé4. En outre, les bactéries productrices de butyrate dans l'intestin ont été observées à des niveaux plus élevés chez les individus présentant des niveaux plasmatiques plus faibles de TMAO3. Un lien entre le TMAO produit par le microbiome intestinal et le risque de plusieurs maladies chroniques a été largement rapporté dans la littérature5.

N-Oxyde de triméthylamine et maladies cardiovasculaires

Depuis qu'une corrélation entre les niveaux de TMAO et les maladies cardiovasculaires (MCV) a été signalée pour la première fois en 2011, de nombreuses études ont corroboré ces résultats et la TMAO a été proposée comme biomarqueur des MCV6. Dans une étude, des niveaux élevés de TMAO dans le plasma ont été associés à un risque accru de mortalité due à l'insuffisance cardiaque, tandis que des niveaux plus faibles ont été associés à un meilleur pronostic7. En outre, une analyse de 14 méta-analyses a révélé une association entre une concentration accrue de TMAO circulant et la mortalité due aux MCV, l'hypertension et les événements cardiovasculaires indésirables majeurs8, qui comprennent souvent les accidents vasculaires cérébraux non mortels, les infarctus du myocarde non mortels et les décès d'origine cardiovasculaire.

La relation entre l'alimentation et les niveaux de TMAO avec le risque de maladie cardiovasculaire est bien documentée dans la littérature. Les régimes alimentaires occidentaux riches en aliments d'origine animale tels que la viande rouge sont riches en TMAO et ont donc un impact sur la composition du microbiote intestinal et sur le métabolisme. Les patients souffrant d'hypertension hébergent plus d'enzymes dérivées de bactéries intestinales liées à la production de TMA que les témoins sains8. En outre, il a été démontré que la production microbienne de TMAO influence l'hyperréactivité plaquettaire et la formation de caillots sanguins9. En outre, des études ont établi un lien entre l'alimentation, les niveaux de TMAO et la charge d'athérosclérose coronarienne. Bien que les mécanismes moléculaires exacts à l'origine de cette relation restent à élucider, de nombreuses études ont suggéré que le TMAO alimentaire favorise l'athérosclérose - qui peut conduire à une maladie coronarienne si elle n'est pas contrôlée - par une combinaison de mauvais contrôle métabolique (en particulier, l'intolérance au glucose et la résistance à l'insuline), la surexpression des marqueurs inflammatoires1 et l'altération du métabolisme des acides biliaires10.

N-Oxyde de triméthylamine et diabète de type 2

Étant donné le lien entre le TMAO alimentaire et l'intolérance au glucose/la résistance à l'insuline8, il n'est pas surprenant que de nombreuses études aient fait état d'une association positive entre les concentrations de TMAO et un risque accru de diabète de type 211. Des études animales ont commencé à mettre en lumière le mécanisme à l'origine de cette association, suggérant que le TMAO pourrait exacerber l'intolérance au glucose et l'hyperglycémie en bloquant la voie de signalisation de l'insuline hépatique et en provoquant une inflammation du tissu adipeux12. À l'inverse, dans des modèles murins, la réduction au silence de la monooxygénase-3 contenant de la flavine (FMO3), l'enzyme hépatique qui génère le TMAO, diminue à la fois les niveaux de TMAO et de glucose dans le plasma13. On a supposé que l'effet inattendu sur le glucose était dû à l'action de la FMO3 dans un processus indépendant de la TMAO.

N-Oxyde de triméthylamine et santé et maladie des reins

Un taux élevé de TMAO est également associé à une altération de la fonction rénale. Bien que le taux de clairance rénale de ce métabolite soit généralement élevé, l'insuffisance rénale dans les maladies rénales chroniques (MRC) réduit la clairance du TMAO chez les patients atteints de MRC, ce qui augmente les taux plasmatiques de TMAO et de choline10 et aggrave la mauvaise fonction rénale8. Dans une étude portant sur des patients hémodialysés, ceux qui souffraient d'insuffisance rénale terminale présentaient des taux de base plus élevés de TMA et de TMAO, les analyses métabolomiques indiquant que la TMAO est un biomarqueur potentiel de l'insuffisance rénale chronique14.

Ces effets sont très probablement médiés par des processus inflammatoires induits par le TMAO15,16. En utilisant un modèle d'IRC chez le rat, les chercheurs ont observé que le TMAO favorise l'inflammation vasculaire, la calcification vasculaire et la fibrose myocardique par l'activation de l'inflammasome NLRP3 et de la voie de signalisation NF-κB14.

N-Oxyde de triméthylamine et cancer

Une consommation élevée de produits animaux est un facteur de risque du cancer colorectal (CRC), et des études métabolomiques ont révélé une modification des niveaux de TMAO et de choline chez les patients atteints de CRC17,18. Plus précisément, les concentrations de TMAO étaient plus élevées dans les tissus tumoraux17, tandis que les niveaux de choline dans le plasma étaient réduits18.

Bien que le mécanisme précis à l'origine de ce lien ne soit pas entièrement élucidé, il existe des preuves que le TMAO augmente la sécrétion de VEGF-A pour favoriser la prolifération des cellules du CCR in vitro. Cette hypothèse est étayée par des études in vivo chez la souris, où l'augmentation de la TMAO systémique induite par une alimentation à long terme en choline a conduit à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et à une croissance accrue des tumeurs19. En outre, d'autres groupes ont montré que le TMAO peut contribuer au développement du CCR en activant la voie oncogène WNT et en favorisant un microenvironnement immunosuppresseur20. Des études ont également suggéré un lien avec le microbiome, rapportant des niveaux plus élevés de gènes microbiens de la choline triméthylamine-lyase chez les patients atteints de CCR20.

La TMAO dans la recherche

En août 2023, il y a plus de 500 citations pour "TMAO" dans des publications de recherche(*à l'exclusion des livres et des documents) sur PubMed. Le grand nombre de publications établissant un lien entre la TMAO et divers troubles liés au régime alimentaire occidental suggère que tout chercheur intéressé par le lien entre ce métabolite et des affections telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et le cancer devrait envisager d'inclure des analyses quantitatives de la TMAO dans son étude.

Références

  1. El Hage R, Al-Arawe N, et Hinterseher I. The Role of the Gut Microbiome and Trimethylamine Oxide in Atherosclerosis and Age-Related Disease (Le rôle du microbiome intestinal et de l'oxyde de triméthylamine dans l'athérosclérose et les maladies liées à l'âge). Int J Mol Sci 2023;24(3):2399.
  2. Querio G, Antoniotti S, Gallo MP, et al. Modulation of Endothelial Function by TMAO, a Gut Microbiota-Derived Metabolite. Int J Mol Sci 2023;24(6):5806.
  3. James KL, Gertz ER, et Bennett BJ. Diet, Fecal Microbiome, and Trimethylamine N-Oxide in a Cohort of Metabolically Healthy United States Adults. Nutrients 2022;14:1376.
  4. Stojanov S, Berlec A, et Štrukelj B. The Influence of Probiotics on the Firmicutes/Bacteroidetes Ratio in the Treatment of Obesity and Inflammatory Bowel disease. Microorganisms. 2020;8(11):1715.
  5. Constantino-Jonapa LA, Espinoza-Palacios Y, Aguirre-García MM, et al. Contribution de la triméthylamine N-Oxyde (TMAO) aux maladies inflammatoires et dégénératives chroniques. Biomedicines 2023;11(2):431.
  6. Zheng Y et He JQ. Mécanismes pathogènes de l'athérosclérose et de la cardiomyopathie induites par la triméthylamine N-Oxyde. Curr. Vasc. Pharmacol. 2022;20(1):29-36.
  7. Lv S, Wang Y, Zhang W, et al. Trimethylamine oxide : a potential target for heart failure therapy. Heart 2022;108(12):917-922.
  8. Li D, Lu Y, Li X et al. Gut microbiota-derived metabolite trimethylamine-N-oxide and multiple health outcomes : an umbrella review and updated meta-analysis. Am J Clin Nutry 2022;116(1):230-243.
  9. Zhu W, Gregory JC, Hazen SL, et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell 2016;165(1)111-124.
  10. Velasquez MT, Ramezani A, Manal A et al. Triméthylamine N-Oxyde : The Good, the Bad and the Unknown. Toxins (Basel) 2016;8(11):326.
  11. Zhuang R, Ge X, Zhou X, et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine N-oxide and the risk of diabetes : A systematic review and dose-response meta-analysis. Obes Rev 2019;20(6)883-894.
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  15. Fang Q, Zheng B, Ouyang D, et al. Trimethylamine N-Oxide Exacerbates Renal Inflammation and Fibrosis in Rats with Diabetic Kidney Disease (L'oxyde de triméthylamine exacerbe l'inflammation rénale et la fibrose chez les rats atteints de maladie rénale diabétique). Front Physiol 2021;12,682482.
  16. Wang Z, Bergeron N, Hazen, SL, et al. Impact de la viande rouge alimentaire chronique, de la viande blanche ou des protéines non carnées sur le métabolisme du N-oxyde de triméthylamine et l'excrétion rénale chez les hommes et les femmes en bonne santé. Eur Heart J 2019;40(7),583-594.
  17. Wang H, Wang L, Zhao YL, et al. (1)H NMR-based metabolic profiling of human rectal cancer tissue. Mol Cancer 2013;12(1)121.
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  19. Yang S, Dai H, Pan S, et al. Trimethylamine N-Oxide Promotes Cell Proliferation and Angiogenesis in Colorectal Cancer. J Immunol Res, 2022;7043856.
  20. Liu Y, Lau HCH, et Yu J. Microbial metabolites in colorectal tumorigenesis and cancer therapy. Gut Microbes 2023;15(1):22203968.