Oxyde de triméthylamine

L'oxyde de triméthylamine (TMAO) est un composé organique produit par les enzymes hépatiques et également comme sous-produit du métabolisme microbien intestinal. Les aliments tels que la viande, les fruits de mer, les produits laitiers et les ^œufs1 contiennent des amines telles que la choline, la bétaïne et la carnitine, qui sont métabolisées par les microbes intestinaux en triméthylamine (TMA). Cette dernière passe alors dans la circulation et finit par atteindre le foie. Là, elle est oxydée par les flavines monooxygénases hépatiques pour former du triméthylamine-N-oxyde (TMAO), qui entre dans la circulation et peut être mesuré dans le plasma. Une partie de la TMA, au lieu d'être acheminée vers le foie, peut être métabolisée en TMAO par les bactéries intestinales.
La TMAO a été initialement découverte et étudiée en tant qu'osmolyte - une petite molécule qui contribue à la régulation de la pression osmotique dans les cellules et les tissus. Elle peut protéger la conformation native des protéines contre les effets dénaturants de l'^urée2 et stabiliser les structures protéiques contre la pression osmotique et hydrostatique élevée que l'on trouve dans les plus grandes profondeurs des océans. C'est pourquoi on la trouve en grande quantité dans les poissons marins d'eau profonde.

N-Oxyde de triméthylamine et microbiome intestinal

Si plusieurs facteurs, dont l'âge, l'alimentation, l'état pathologique et le microbiome intestinal, peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de TMAO, la recherche a montré que le métabolisme du microbiote intestinal peut avoir un impact plus important sur les concentrations plasmatiques de TMAO que les repas ^récents3. Cela souligne le rôle important du métabolisme microbien intestinal dans l'influence sur la santé et les maladies humaines. Plus précisément, les concentrations plasmatiques de TMAO étaient directement corrélées à une augmentation du rapport Firmicutes :Bacteroidetes, dont l'équilibre est associé à la ^santé4. En outre, les bactéries productrices de butyrate dans l'intestin ont été observées à des niveaux plus élevés chez les individus présentant des niveaux plasmatiques plus faibles de ^TMAO3. Un lien entre le TMAO produit par le microbiome intestinal et le risque de plusieurs maladies chroniques a été largement rapporté dans la ^{littérature5}.

N-Oxyde de triméthylamine et maladies cardiovasculaires

Depuis qu'une corrélation entre les niveaux de TMAO et les maladies cardiovasculaires (MCV) a été signalée pour la première fois en 2011, de nombreuses études ont corroboré ces résultats et la TMAO a été proposée comme ^biomarqueur des MCV6. Dans une étude, des niveaux élevés de TMAO dans le plasma ont été associés à un risque accru de mortalité due à l'insuffisance cardiaque, tandis que des niveaux plus faibles ont été associés à un meilleur ^pronostic7. En outre, une analyse de 14 méta-analyses a révélé une association entre une concentration accrue de TMAO circulant et la mortalité due aux MCV, l'hypertension et les ^événements cardiovasculaires indésirables majeurs8, qui comprennent souvent les accidents vasculaires cérébraux non mortels, les infarctus du myocarde non mortels et les décès d'origine cardiovasculaire.

La relation entre l'alimentation et les niveaux de TMAO avec le risque de maladie cardiovasculaire est bien documentée dans la littérature. Les régimes alimentaires occidentaux riches en aliments d'origine animale tels que la viande rouge sont riches en TMAO et ont donc un impact sur la composition du microbiote intestinal et sur le métabolisme. Les patients souffrant d'hypertension hébergent plus d'enzymes dérivées de bactéries intestinales liées à la production de TMA que les témoins ^sains8. En outre, il a été démontré que la production microbienne de TMAO influence l'hyperréactivité plaquettaire et la formation de caillots ^sanguins9. En outre, des études ont établi un lien entre l'alimentation, les niveaux de TMAO et la charge d'athérosclérose coronarienne. Bien que les mécanismes moléculaires exacts à l'origine de cette relation restent à élucider, de nombreuses études ont suggéré que le TMAO alimentaire favorise l'athérosclérose - qui peut conduire à une maladie coronarienne si elle n'est pas contrôlée - par une combinaison de mauvais contrôle métabolique (en particulier, l'intolérance au glucose et la résistance à l'insuline), la surexpression des ^marqueurs inflammatoires1 et l'altération du ^métabolisme des acides biliaires10.

N-Oxyde de triméthylamine et diabète de type 2

Étant donné le lien entre le TMAO alimentaire et l'intolérance au glucose/la ^résistance à l'insuline8, il n'est pas surprenant que de nombreuses études aient fait état d'une association positive entre les concentrations de TMAO et un risque accru de diabète de type ²¹¹. Des études animales ont commencé à mettre en lumière le mécanisme à l'origine de cette association, suggérant que le TMAO pourrait exacerber l'intolérance au glucose et l'hyperglycémie en bloquant la voie de signalisation de l'insuline hépatique et en provoquant une ^inflammation du tissu adipeux12. À l'inverse, dans des modèles murins, la réduction au silence de la monooxygénase-3 contenant de la flavine (FMO3), l'enzyme hépatique qui génère le TMAO, diminue à la fois les niveaux de TMAO et de glucose dans le ^plasma13. On a supposé que l'effet inattendu sur le glucose était dû à l'action de la FMO3 dans un processus indépendant de la TMAO.

N-Oxyde de triméthylamine et santé et maladie des reins

Un taux élevé de TMAO est également associé à une altération de la fonction rénale. Bien que le taux de clairance rénale de ce métabolite soit généralement élevé, l'insuffisance rénale dans les maladies rénales chroniques (MRC) réduit la clairance du TMAO chez les patients atteints de MRC, ce qui augmente les taux plasmatiques de TMAO et de ^choline10 et aggrave la mauvaise fonction ^rénale8. Dans une étude portant sur des patients hémodialysés, ceux qui souffraient d'insuffisance rénale terminale présentaient des taux de base plus élevés de TMA et de TMAO, les analyses métabolomiques indiquant que la TMAO est un biomarqueur potentiel de l'insuffisance rénale ^chronique14.

Ces effets sont très probablement médiés par des processus inflammatoires induits par le TMAO15^,16. En utilisant un modèle d'IRC chez le rat, les chercheurs ont observé que le TMAO favorise l'inflammation vasculaire, la calcification vasculaire et la fibrose myocardique par l'activation de l'inflammasome NLRP3 et de la ^voie de signalisation NF-κB14.

N-Oxyde de triméthylamine et cancer

Une consommation élevée de produits animaux est un facteur de risque du cancer colorectal (CRC), et des études métabolomiques ont révélé une modification des niveaux de TMAO et de choline chez les patients atteints de CRC17^,18. Plus précisément, les concentrations de TMAO étaient plus élevées dans les ^tissus tumoraux17, tandis que les niveaux de choline dans le plasma étaient ^réduits18.

Bien que le mécanisme précis à l'origine de ce lien ne soit pas entièrement élucidé, il existe des preuves que le TMAO augmente la sécrétion de VEGF-A pour favoriser la prolifération des cellules du CCR in vitro. Cette hypothèse est étayée par des études in vivo chez la souris, où l'augmentation de la TMAO systémique induite par une alimentation à long terme en choline a conduit à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et à une croissance accrue des ^tumeurs19. En outre, d'autres groupes ont montré que le TMAO peut contribuer au développement du CCR en activant la voie oncogène WNT et en favorisant un microenvironnement ^{immunosuppresseur20}. Des études ont également suggéré un lien avec le microbiome, rapportant des niveaux plus élevés de gènes microbiens de la choline triméthylamine-lyase chez les patients atteints de ^CCR20.

La TMAO dans la recherche

En août 2023, il y a plus de 500 citations pour "TMAO" dans des publications de recherche(*à l'exclusion des livres et des documents) sur PubMed. Le grand nombre de publications établissant un lien entre la TMAO et divers troubles liés au régime alimentaire occidental suggère que tout chercheur intéressé par le lien entre ce métabolite et des affections telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et le cancer devrait envisager d'inclure des analyses quantitatives de la TMAO dans son étude.