Phosphotidyléthanolamines

Les phosphatidyléthanolamines (PE) sont une classe de phospholipides composés d'un squelette de glycérol, de deux chaînes d'acyle gras et d'un groupe phosphate combiné à un groupe de tête éthanolamine. Le PE est synthétisé par quatre voies indépendantes dans les cellules eucaryotes : la voie CDP-éthanolamine ou Kennedy, l'acylation du Lyso-PE, la voie de la Phosphatidylsérine Décarboxylase (PSD) et l'^échange de base du groupe de tête1. Alors que ces voies de synthèse se déroulent dans le réticulum endoplasmique (RE), la voie PSD utilise une triade catalytique composée d'Asp-His-Ser ancrée à la membrane mitochondriale. La décarboxylation de la phosphatidylsérine et l'autoclavage donnent naissance à une sous-unité α et à une sous-unité β, qui sont nécessaires à l'activité enzymatique conduisant à l'enrichissement en PE de la membrane interne de la mitochondrie. Cette voie est également pertinente pour les membranes bactériennes.

Le PE, avec la phosphatidylcholine (PC), sont les phospholipides les plus abondants dans les cellules de mammifères, le PE représentant 15 à 25 % des phospholipides totaux dans les membranes cellulaires. Le PE est impliqué dans de nombreux aspects de la fonction cellulaire et est un composant essentiel des membranes mitochondriales. Il participe notamment au maintien de l'intégrité structurelle des membranes cellulaires, au repliement des protéines membranaires, à la fusion des membranes, à la biogenèse des protéines, à la phosphorylation oxydative, au trafic des protéines, à l'autophagie, ainsi qu'à la fonction et à la stabilité des mitochondries. En outre, la PE peut être transportée vers d'autres compartiments cellulaires et servir de précurseur à d'autres lipides et acides gras jouant un rôle physiologique ^important1.

La recherche émergente s'est fortement concentrée sur les altérations du métabolisme des phospholipides et leur impact sur la physiologie et la maladie. Les altérations des niveaux de PE, du métabolisme du PE et du rapport PC/PE sont liées à la pathophysiologie des maladies neurodégénératives liées à l'âge telles que la maladie de Parkinson (MP) et la maladie d'Alzheimer (MA). En outre, le rôle du PE dans le maintien de fonctions cellulaires essentielles a été impliqué dans les troubles métaboliques (par exemple, l'obésité, le diabète de type 2), les maladies du foie et les maladies cardiovasculaires.

Phosphatidyléthanolamine, fonction mitochondriale et maladies neurodégénératives

La maladie de Parkinson est un trouble moteur débilitant lié à la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Des données récentes ont associé la MP à l'accumulation d'α-synucléine, une molécule importante qui facilite la neurotransmission, ce qui conduit finalement à la mort cellulaire. Bien que l'accumulation d'α-synucléine soit principalement cytosolique, elle s'associe aux radeaux lipidiques, une structure membranaire critique partiellement régulée par la PE. Dans un rapport utilisant des cellules de levure et des modèles de vers de la maladie de Parkinson, les résultats ont démontré que la déficience en PE exacerbe de manière significative la neurodégénérescence et la mort cellulaire. Cette étude a montré que l'altération des niveaux de PE induit un stress du RE et perturbe le trafic des vésicules, entraînant une accumulation d'α-synucléine. Collectivement, ces facteurs accélèrent la neurodégénérescence et la mort cellulaire. Il est intéressant de noter que l'application du précurseur de la PE, l'éthanolamine, atténue partiellement le stress du RE et rétablit la croissance ^cellulaire2. L'importance de la PE en biologie cellulaire s'étend à son implication dans diverses voies cellulaires et dans la pathogenèse de nombreuses maladies.

Des changements dans le métabolisme des lipides ont également été associés à la maladie d'Alzheimer, une maladie neurodégénérative liée à l'âge caractérisée par l'accumulation de plaques amyloïdes-β et un déclin cognitif sévère. Un rapport a montré que les taux sériques aberrants de phospholipides, y compris le PE et le lyso-PE, sont en corrélation avec la gravité de la maladie d'Alzheimer et peuvent servir de biomarqueurs sanguins pour prédire la progression de la maladie, de la déficience cognitive légère à la maladie d'^Alzheimer3. D'autres études ont montré que le rôle du PE dans le stress oxydatif a également un impact sur le développement de la MA, où les modifications structurelles du PE et les diminutions des niveaux de PE contribuent à une augmentation des radicaux libres, conduisant à des dommages cellulaires ^exacerbés4.

La phosphatidyléthanolamine en oncologie

Les altérations du métabolisme des lipides jouent un rôle essentiel dans de nombreux cancers, et la synthèse des lipides pendant la prolifération et le développement des cellules cancéreuses est apparue comme une cible prometteuse pour les thérapies anticancéreuses. En particulier, les phospholipides, y compris le PE, qui sont transportés vers la membrane externe pendant l'apoptose et le stress oxydatif, constituent un biomarqueur prometteur pour le diagnostic du cancer et le suivi de la maladie. En effet, des découvertes antérieures ont démontré que la PE n'augmente pas seulement dans les cellules apoptotiques, mais qu'elle est également exposée dans l'endothélium vasculaire de plusieurs types de ^tumeurs5.

La PE favorise la fusion des membranes en stabilisant les structures intermédiaires non lamellaires dans le processus de fusion, ce qui est important pour le comportement des cellules cancéreuses car elle peut influencer la dynamique des membranes et l'intégration des protéines.

Un rapport a appliqué des radiotraceurs ciblant la PE pour examiner le potentiel d'imagerie et d'identification non invasives des cellules apoptotiques. Ces résultats ont démontré que la 18F-duramycine se lie avec succès à la PE et peut être utilisée pour suivre les stades précoces et tardifs de l'apoptose dans le ^cancer6. D'autres chercheurs ont démontré que le ciblage des voies de la PE avait non seulement un potentiel diagnostique, mais qu'il pouvait également constituer une cible pour les thérapies anticancéreuses. Par exemple, une étude portant sur SMAC/Diablo, une protéine pro-apoptotique surexprimée dans la prolifération et le développement des cellules cancéreuses, a démontré que ce mécanisme a un impact sur la synthèse des PE en réduisant au silence la PSD. Ce rapport a également montré que la régulation à la baisse de SMAC/Diablo entraîne une augmentation de la PE mitochondriale et inhibe la prolifération des cellules ^{cancéreuses7}. Collectivement, ces données démontrent que les PE et les voies des PE constituent une cible prometteuse pour le traitement du cancer.

La phosphatidyléthanolamine dans la santé métabolique

Les troubles du métabolisme des lipides sont une caractéristique des maladies métaboliques telles que l'obésité et le diabète de type 2. Les déviations du métabolisme lipidique sain se caractérisent par une hyperlipidémie, ou un déséquilibre entre les taux de cholestérol et de triglycérides. Ces modifications de l'homéostasie lipidique entraînent des effets délétères, notamment une altération du métabolisme du glucose et une diminution de la sensibilité à l'insuline. Sans surprise, le métabolisme des phospholipides est également affecté par les troubles métaboliques, et des études de spectrométrie de masse lipidomique ont identifié les diminutions de PE comme un biomarqueur potentiel de l'obésité et du développement du diabète de type 28.

Le PE joue un rôle crucial dans la détermination de la structure et de la fonction des protéines membranaires, et son métabolisme altéré peut avoir un impact sur la topologie des protéines, contribuant potentiellement à des maladies telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson.

Par exemple, une étude portant sur des personnes obèses et résistantes à l'insuline a révélé une atrophie adipocytaire et une infiltration macrophagique importantes. Il est intéressant de noter que ces résultats s'accompagnent d'une diminution de la PEMT et d'une augmentation des PE, des cytokines inflammatoires et de la résistance à l'insuline. Ces résultats prouvent que le métabolisme aberrant des PE dans les troubles métaboliques est un mécanisme compensatoire de l'inflammation et de l'atrophie liées aux adipocytes9.

La phosphatidyléthanolamine dans la santé du foie

La physiopathologie des maladies du foie, telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatose hépatique alcoolique, est étroitement liée à des modifications du métabolisme des lipides. Alors que les niveaux absolus de PE sont des indicateurs importants de la santé du foie, le rapport entre PC et PE a été identifié comme un biomarqueur sensible de la progression des maladies du foie, de l'insuffisance hépatique et de l'altération de la ^{régénération} du foie10.

Dans les cellules hépatiques, la PE est localisée et fonctionne dans la membrane mitochondriale interne, jouant un rôle crucial dans le maintien de l'intégrité et de la fonction mitochondriales.

Par exemple, la délétion des gènes associés à la phosphatidyléthanolamine N-méthyltransférase (PEMT), l'enzyme primaire qui convertit le PE en PC, entraîne non seulement une diminution du rapport PC/PE, mais aussi une stéatohépatite non alcoolique (NASH⁾¹¹. En outre, le rapport PC/PE pourrait être un biomarqueur permettant de prédire la survie après une intervention chirurgicale - un rapport a démontré que les diminutions du rapport PC/PE sont corrélées à des taux de survie réduits après une intervention chirurgicale ^hépatique12. De même, l'augmentation de la consommation d'alcool observée dans la stéatose hépatique alcoolique entraîne des altérations dans les processus de TEMP. Une étude a démontré que la consommation chronique d'alcool entraîne des modifications de l'homéostasie de la méthionine, qui se traduisent ensuite par une inhibition de la TEMP et une diminution du rapport PC/PE ^hépatique13.

Phosphatidyléthanolamine et santé cardiovasculaire

Les troubles métaboliques et l'hyperlipidémie sont les principaux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires (MCV). Compte tenu de l'importance des PE dans la régulation du métabolisme des lipides et de la fonction cellulaire, des recherches émergentes ont identifié des diminutions des PE et des altérations du rapport PC/PE comme biomarqueurs potentiels de la pathologie des MCV.

Un rapport examinant les changements dans la composition des phospholipides dans les globules rouges a révélé que les patients souffrant d'une maladie coronarienne présentaient des diminutions de PC, mais pas de PE. Les altérations de la voie de l'éthanolamine et la modification subséquente du rapport PC/PE ont entraîné des augmentations compensatoires des sphingomyélines. Dans l'ensemble, ces données suggèrent que les changements métaboliques dus à l'âge ou à des facteurs liés au mode de vie modifient la composition des phospholipides et augmentent le risque de maladies liées à l'âge telles que les maladies ^{cardiovasculaires14}.

D'autres ont démontré que les perturbations lipidiques associées à l'inflammation sont liées au remodelage du ventricule gauche du cœur. Cela se produit par l'activation de l'inflammasome NLRP3, un médiateur critique de l'inflammation chronique dans les maladies liées à l'obésité comme les MCV. Ces données ont révélé que les personnes atteintes de MCV et de résistance à l'insuline présentent une diminution du rapport PC/PE, qui est également en corrélation avec une augmentation du NLRP3 et un remodelage important du ventricule gauche. Dans l'ensemble, ces résultats apportent des preuves supplémentaires que les phospholipides comme le PE et le PC sont des biomarqueurs prometteurs pour le risque de MCV et la résistance à l'^insuline15.

Phosphatidyléthanolamine et recherche

En juillet 2024, il y a plus de 28 000 citations pour la phosphatidyléthanolamine dans des publications de recherche (à l'exclusion des livres et des documents) sur Pubmed. Le grand nombre de publications liant ce métabolite à un large éventail de fonctions physiologiques suggère que tout programme de recherche cherchant à mieux comprendre la santé neurologique, oncologique, hépatique, métabolique et cardiovasculaire peut bénéficier d'une analyse quantitative de la phosphatidyléthanolamine. Compte tenu de l'importance de la phosphatidyléthanolamine dans les fonctions biologiques, la recherche préclinique peut également bénéficier de la quantification de la phosphatidyléthanolamine pour approfondir la compréhension des biomarqueurs, du diagnostic et de la maladie.