Qu'est-ce que le NAD+ ?

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une coenzyme synthétisée à partir du tryptophane alimentaire par la voie de la kynurénine. L'homéostasie du NAD+ dans l'organisme des mammifères est maintenue par la voie de récupération, où le NAD+ est recyclé à partir du nicotinamide et d'autres molécules liées au NAD+. Il joue un rôle essentiel dans la régulation des réactions d'oxydoréduction, de la glycolyse, du métabolisme cellulaire et des voies métaboliques, notamment en tant que transporteur d'oxydoréduction où il reçoit un ion hydrogène de plusieurs processus métaboliques pour former du NADH. Le NADH mitochondrial participe ensuite à la synthèse de l'ATP et à la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS).1 Des découvertes récentes ont depuis élargi les rôles du NAD+ pour inclure la réparation de l'ADN, la modulation des voies inflammatoires, le rythme circadien, les réponses au stress et d'autres processus cellulaires critiques.

Compte tenu de l'impact diversifié de la NAD+ sur de nombreux processus biologiques majeurs, des rapports émergents ont impliqué les voies de la NAD+ dans de nombreuses maladies. La carence en NAD+ a été associée à des troubles métaboliques, au cancer et à des maladies liées à l'âge, y compris des maladies et troubles cérébraux dégénératifs. Étant donné que la principale source de NAD+ provient de la consommation de précurseurs alimentaires de la NAD+ tels que le tryptophane (souvent présent dans le fromage, les viandes, les noix, etc.) ou de suppléments qui favorisent la production de NAD+ (par exemple, la vitamine B3), des recherches considérables ont été consacrées à la compréhension de la carence en NAD+ et à sa restauration par le biais de l'alimentation ou de la supplémentation.

NAD+ et santé métabolique

Des troubles du métabolisme du glucose caractérisent les troubles métaboliques tels que l’obésité et le diabète de type 2, et une carence en NAD+ a été observée chez des modèles animaux présentant un dysfonctionnement métabolique ainsi que chez des patients atteints d’obésité ou de diabète de type 2. Par exemple, en raison d’une altération de la fonction des cellules β dans les îlots pancréatiques, des taux élevés d’insuline empêchent le glucose de déclencher une augmentation du NADH et de l’ATP, ce qui entraîne finalement de graves déficits au niveau du métabolisme énergétique et de la fonction mitochondriale.2D’autres études ont démontré que les taux de NAD+ sont liés à la résistance à l’insuline : l’inactivation dugène NAMPT, essentielà la synthèse du NAD+, entraîne une résistance marquée à l’insuline chez la souris, qui peut être corrigée par l’administration d’un intermédiaire du NAD+, le mononucléotide de nicotinamide (NMN).³

De même, les taux de NAD+ dans de nombreux tissus, notamment le muscle squelettique, le cerveau, le foie et le tissu adipeux, sont considérablement réduits en cas d’obésité.⁴Par exemple, la surexpression du microARN-34a, un régulateur génique dont les taux sont élevés en cas d’obésité, réduit les taux de NAD+ et entraîne l’apparition de phénotypes obésogènes chez la souris.⁵Ces phénotypes comprennent une expression accrue des marqueurs inflammatoires, une augmentation de la lipogenèse, un stress du réticulum endoplasmique (RE) élevé et une diminution de la β-oxydation des acides gras.

NAD+ et santé gastro-intestinale

L'interaction entre la santé gastro-intestinale et le microbiome intestinal a suscité un intérêt considérable en raison de son impact sur la santé humaine en général, et des recherches émergentes ont commencé à établir un lien entre le NAD+ et un modulateur vital de la fonction du microbiome intestinal. Il est intéressant de noter que des études récentes menées sur des souris sans germes ont révélé une forte diminution du rapport NADH/NAD+,6et que des souris sans germes nourries avec un régime riche en graisses présentent une augmentation du NAD+ dans le foie.7 Ces résultats suggèrent que le NAD+ et le microbiome intestinal interagissent pour réguler des processus métaboliques essentiels.

L'apport alimentaire en précurseurs du NAD+ est absorbé dans le tractus gastro-intestinal proximal, et les microbes de l'intestin distal ne peuvent pas accéder à ces précurseurs. Au lieu de cela, la nicotinamide circulante pénètre dans la lumière intestinale, où les microbes intestinaux convertissent la nicotinamide en acide nicotinique. Ce dernier est ensuite utilisé dans les tissus de l'hôte pour soutenir la synthèse du NAD+.8 Bien que la contribution des interactions entre le NAD+ et le microbiome au dysfonctionnement métabolique soit encore à l'étude, ces résultats suggèrent que ce processus pourrait être essentiel pour la régulation flexible de la production d'énergie et de l'homéostasie du NAD+.

NAD+ et cancer

Outre son rôle de coenzyme qui module les réactions métaboliques d'oxydoréduction, le NAD+ a également un impact sur le développement de la tumorigenèse et régit la stabilité du génome, la croissance et la mort des cellules, ainsi que les réponses immunitaires. La croissance des cellules cancéreuses est métaboliquement exigeante, ce qui entraîne une reprogrammation des ressources pour répondre aux besoins énergétiques.

Alors que les mitochondries des cellules saines convertissent efficacement le NAD+ en NADH par phosphorylation oxydative, le NADH présent dans les cellules cancéreuses est insuffisant pour répondre aux besoins énergétiques. Par conséquent, des voies alternatives (par exemple, le récepteur tyrosine kinase oncogèneFGFR1 viala lactate déshydrogénase) sont activées pour favoriser une augmentation du rapport NADH/NAD+, facilitant ainsi la croissance tumorale.⁹Ce métabolisme excessif entraîne une production accrue de ROS qui favorise l’instabilité génomique et la mort cellulaire.¹⁰D’autres études ont souligné l’importance de l’homéostasie NADH/NAD+, dont les variations, dans un sens comme dans l’autre, peuvent avoir un impact profond sur le développement du cancer. Par exemple, le renforcement du complexe I mitochondrial, un régulateur essentiel du rapport NADH/NAD+, inhibe la croissance tumorale dans les cellules cancéreuses du sein. À l’inverse, une diminution des taux de NAD+ a entraîné une croissance tumorale plus agressive.¹¹

Le cancer se caractérise souvent par une instabilité génomique, un échec de la réparation de l'ADN et une altération des schémas transcriptionnels. En réponse à l'instabilité génomique dans les tumeurs, les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP ; famille des protéines PARP humaines) sont déployées pour la réparation, et les inhibiteurs de PARP sont couramment utilisés dans les traitements contre le cancer. Les inhibiteurs de PARP sont couramment utilisés dans les traitements contre le cancer. Il est important de noter que les PARP dépendent fortement du NAD+ pour réparer les lésions de l'ADN. Des données récentes montrent que les personnes atteintes d'un cancer de l'ovaire et présentant des taux élevés du dérivé du NAD+, le NADP+, sont plus sensibles aux inhibiteurs de PARP.12 Collectivement, ces données fournissent un nouveau biomarqueur pour le traitement par inhibiteurs de PARP et impliquent un rôle pour le NAD+ en tant qu'outil pour déterminer les réponses au traitement chez les patients atteints d'un cancer.

NAD+ et neurosciences

Le déclin des fonctions cognitives et motrices lié à l'âge est une caractéristique de nombreuses maladies neurodégénératives. Il a été démontré qu'une carence en NAD+ accélère les processus de vieillissement et a été impliquée dans plusieurs maladies cérébrales dégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).1 En effet, le NAD+ est vital pour le maintien de l'énergie dans le cerveau et favorise la morphogenèse neuronale. Le déficit en NAD+ est prévalent dans de nombreuses maladies et troubles neurologiques dégénératifs.

Des données récentes suggèrent que la maladie d’Alzheimer se caractérise en partie par des lésions oxydatives et une instabilité génomique. Il est intéressant de noter que, dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, la restauration des taux de NAD+ à l’aide de riboside de nicotinamide a considérablement atténué le déclin cognitif, réduit les lésions de l’ADN et diminué l’apoptose hippocampique.13Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent également une carence en NAD+, un dysfonctionnement mitochondrial et un stress oxydatif. Il est à noter que la supplémentation en NAD+ dans des modèles murins de la maladie de Parkinson, à l’aide de précurseurs du NAD+ (par exemple, le riboside de nicotinamide) ou par l’activation des voies de récupération du NAD+, s’est avérée efficace pour protéger contre les anomalies mitochondriales et prévenir la mort cellulaire.¹⁴

NAD+ et développement de médicaments

Les effets étendus et souvent bénéfiques du NAD+ ont ouvert la voie à l’utilisation de ce composé en tant qu’agent thérapeutique potentiel.15Comme décrit précédemment, la supplémentation en NAD+ et en précurseurs du NAD+ exerce souvent des effets thérapeutiques et protecteurs contre le vieillissement, les dysfonctionnements métaboliques, le cancer et les maladies neurologiques dégénératives. Le riboside de nicotinamide (c'est-à-dire la vitamine B3) a fait l'objet d'études en tant que complément alimentaire destiné à protéger contre les maladies liées au vieillissement et est généralement considéré comme sûr par la FDA.16Des études ont également commencé à examiner l'efficacité d'une augmentation des taux de NAD+ pour renforcer l'activation des cellules immunitaires dans le cadre d'infections virales, notamment la COVID-19.17Cependant, l'augmentation des taux de NAD+ à des fins thérapeutiques fait encore l'objet de recherches.18

NAD+ et la recherche

En août 2023, on comptait plus de 140 000 citations des termes «nicotinamide adénine dinucléotide »et« NAD+ »dans les publications scientifiques (à l’exclusion des ouvrages et autres documents) répertoriées sur PubMed. Le nombre considérable de publications établissant un lien entre cette molécule et ses métabolites d’une vaste gamme de fonctions physiologiques et de maladies suggère que tout programme de recherche visant à mieux comprendre les troubles métaboliques, le cancer, le vieillissement, ainsi que les maladies dégénératives et les troubles du cerveau et du système nerveux pourrait tirer profit d’une analyse quantitative du NAD+ et de ses précurseurs. La recherche préclinique pourrait également bénéficier de la quantification du NAD+ pour une compréhension globale des biomarqueurs, du diagnostic et du suivi des maladies.

Références

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  3. Stromsdorfer, KL, Yamaguchi, S, Yoon, MJ, et al. NAMPT-Mediated NAD(+) Biosynthesis in Adipocytes Regulates Adipose Tissue Function and Multi-organ Insulin Sensitivity in Mice (La biosynthèse du NAD(+) médiée dans les adipocytes régule la fonction du tissu adipeux et la sensibilité à l'insuline de plusieurs organes chez les souris). Cell Rep 2016 ;(16):1851-1860.
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