Acide eicosatétraénoïque

Qu'est-ce que l'acide eicosatétraénoïque ?

L'acide eicosatétraénoïque (ETA) fait référence à la famille des acides gras polyinsaturés à longue chaîne, avec un squelette de 20 atomes de carbone et quatre doubles liaisons. Il existe au total huit isomères de l'ETA. L'acide arachidonique, un acide gras oméga-6, est l'isomère le plus répandu et le plus étudié. Bien que peu courants, certains ETA sont des acides gras essentiels que l'on trouve dans certains champignons, dans les huiles de poisson et dans les tissus adipeux humains et animaux. D'autres ETA, dont l'acide arachidonique, peuvent être synthétisés par l'élongation et la déshydratation d'acides gras essentiels plus courts, dont l'acide linoléique.

Les ETA ont un impact direct sur toute une série d'états physiologiques, et leur impact est largement influencé par leurs dérivés, qui sont des composés bioactifs comprenant les acides époxydes eicosatriénoïques (EET), les lipoxines (LX) et les acides hydroxyeicosatétraénoïques (HETE)^.1 Les variantes de chacune de ces molécules sont associées aux cancers, aux maladies cardiovasculaires, à l'inflammation et à d'autres conditions. Des variantes de chacune de ces molécules sont associées à des cancers, des maladies cardiovasculaires, des inflammations et d'autres affections ; la métabolisation ultérieure de ces composés entraîne la production de prostaglandines, de leucotriènes et d'autres molécules de signalisation immunitaire.

Acide eicosatétraénoïque et inflammation

La plupart des ETA sont pro-inflammatoires. Par exemple, des niveaux élevés d'acide arachidonique sont associés à une inflammation systémique précoce chez les prématurés et sont un indicateur précoce de la stéatose hépatique non alcoolique, qui est en grande partie due à une réponse inflammatoire ^excessive2. Inversement, l'acide arachidonique peut également atténuer l'inflammation. Il y parvient notamment en interférant avec l'activité du récepteur Toll-like 4 (TLR4) dans les cardiomyocytes et les macrophages, en se liant au corecepteur TLR4, le facteur de différenciation myéloïde 2 (MD2), en bloquant la formation du complexe actif TLR4-MD2 et la libération de cytokines pro-inflammatoires en ^aval3. Des études menées sur des rats ont montré qu'un traitement à l'acide arachidonique peut réduire l'inflammation4 ; toutefois, on ne sait pas si cette réponse est due directement à l'acide arachidonique ou à l'un de ses médiateurs en aval.

De nombreuses corrélations ont été identifiées entre les métabolites dérivés de l'ETA et la réponse inflammatoire. La plupart des dérivés du 8,11,14,17-ETA sont anti-inflammatoires, alors que les dérivés de l'acide arachidonique ont tendance à être pro-inflammatoires. La plupart des acides eicosatriénoïques époxydiques (EET) alimentent l'inflammation en favorisant la vasodilatation, l'angiogenèse et la prolifération ^cellulaire5; cependant, le 11,12-EET peut limiter l'inflammation en inhibant le recrutement des leucocytes. Des études ont suggéré que la 11,12-EET pourrait jouer un rôle important au cours de l'inflammation induite par l'infection en contrebalançant les ^signaux pro-inflammatoires6. Les lipoxines, y compris LXA4 et LXB4, modulent l'inflammation en inhibant la migration des neutrophiles, en induisant le passage des macrophages d'un phénotype pro-inflammatoire à un phénotype anti-inflammatoire et en stimulant l'efferocytose.

Les acides hydroxyeicosatétraénoïques (HETE) dérivés de l'ETA peuvent moduler l'inflammation de manière bidirectionnelle. Par exemple, dans un modèle murin de maladie de Lyme induite par B. burgdorferi, des niveaux élevés de 12-HETE recrutent des monocytes inflammatoires et des macrophages anti-inflammatoires pendant les stades précoces et tardifs de l'infection, respectivement, ce qui suggère que le 12-HETE peut recruter des cellules pour éliminer l'infection tout en contrebalançant les signaux pro-inflammatoires d'autres ^médiateurs7. Les HETE peuvent également être à l'origine de l'inflammation dans la maladie d'Alzheimer. Les taux de 12-HETE et de 15-HETE sont tous deux élevés dans les lobes temporal et frontal des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et certains de ces patients présentent des taux élevés de 12-HETE dans le liquide céphalo-rachidien.

Acide eicosatétraénoïque et maladies cardiovasculaires

Les niveaux d'ETA sont liés à de nombreuses maladies cardiovasculaires. Par exemple, de faibles taux circulants d'ETA sont associés à une gravité et une mortalité accrues chez les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, et les taux plasmatiques d'acide arachidonique présentent une corrélation positive avec les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques, la thromboembolie veineuse et la cardiopathie ischémique. Bien que d'autres études soient nécessaires, ces données suggèrent que l'ETA pourrait servir de biomarqueur pour diverses maladies ^{cardiovasculaires8}.

Les métabolites dérivés de l'ETA ont également un impact sur la gravité des maladies cardiovasculaires. Par exemple, les EET et les HETE régulent les cellules endothéliales vasculaires et les cellules musculaires lisses pour assurer la contractilité des vaisseaux sanguins, et des niveaux anormalement bas d'EET et d'HETE peuvent entraîner des troubles vasculaires tels que l'hypertension. Certaines études ont montré que l'augmentation des niveaux d'EET peut améliorer la fonction vasculaire et l'excrétion de sodium et réduire l'inflammation. De même, le dérivé de l'ETA, le LXA4, joue un rôle protecteur lors de l'^ischémie myocardique9. D'autres études explorant les voies métaboliques de l'ETA sont nécessaires et pourraient conduire à de nouvelles cibles pour le traitement des maladies cardiovasculaires.

Acide eicosatétraénoïque et cancer

L'acide arachidonique et nombre de ses métabolites en aval favorisent le développement des tumeurs en régulant la carcinogenèse cellulaire, la prolifération des cellules tumorales, la chimiotaxie, la migration et l'apoptose. L'exposition à l'acide arachidonique peut conduire les cellules tumorales à adopter une forme cellulaire anormale, améliorant la motilité des cellules et augmentant le taux de métastases. En outre, dans le cas du cancer de l'ovaire et du cancer du sein, cet isomère de l'ETA limite l'élimination des cellules tumorales par les cellules immunitaires, probablement en perturbant les radeaux lipidiques à l'intérieur des cellules immunitaires. Des études ont montré que les patientes atteintes d'un cancer du sein et présentant des concentrations plus élevées d'acide arachidonique présentaient une réduction des cellules T intratumorales et des cellules tueuses naturelles activées, deux éléments cruciaux pour le contrôle ^de la tumeur10.

La dérégulation du métabolisme de l'acide arachidonique peut également avoir un impact sur le développement du cancer. Par exemple, des polymorphismes d'un seul nucléotide dans les voies cataboliques de l'acide arachidonique ont été associés à une susceptibilité au cancer de la prostate et plusieurs études sur des modèles animaux ont examiné si l'inhibition du catabolisme de l'acide arachidonique en 20-HETE pouvait améliorer les résultats du cancer, démontrant une réduction marquée de la taille des tumeurs chez les animaux. Toutefois, d'autres études sont nécessaires pour déterminer si l'inhibition de la 20-HETE est une thérapie anticancéreuse viable pour l'^homme11.

Plusieurs dérivés de l'ETA, y compris les lipoxines, exercent également des effets anticancérigènes par le biais de divers mécanismes. Par exemple, l'administration orale d'un analogue biomimétique de LXA4 a réduit les neutrophiles spléniques et intratumoraux et les populations de cellules suppressives dérivées des myéloïdes, stimulé le recrutement de cellules T tumorales et inhibé la croissance tumorale dans un modèle murin de cancer ^colorectal12. D'autres recherches et études cliniques sont toutefois nécessaires pour déterminer si LXA4 pourrait être un traitement viable contre le cancer.

Acide eicosatétraénoïque et reproduction

Diverses étapes de la reproduction sont influencées par les ETA. Par exemple, le catabolisme de l'acide arachidonique est nécessaire à la maturation des ovocytes et à la méthylation précise de l'ADN dans les embryons. Lorsqu'il est élevé dans le liquide folliculaire des ovocytes, l'acide arachidonique provoque un stress oxydatif et induit l'expression du facteur de croissance/différenciation 15, qui peut supprimer la différenciation des ostéoblastes et le développement de nouveaux os dans l'embryon en ^{développement13}. La fertilité masculine est également affectée par les ETA. L'exposition des spermatozoïdes à l'acide arachidonique peut entraîner des lésions de l'ADN et une réduction de la mobilité des spermatozoïdes, et des niveaux élevés de ce métabolite dans les testicules sont en corrélation avec un grand nombre de ^{spermatozoïdes} défectueux14.

Acide eicosatétraénoïque et peau

Deuxième acide gras essentiel polyinsaturé le plus abondant dans la peau, l'acide arachidonique joue plusieurs rôles importants, notamment l'accélération de la cicatrisation en favorisant la migration des cellules souches mésenchymateuses. Le dérivé ETA 12-HETE contribue également au processus de cicatrisation en induisant le chimiotactisme des kératinocytes et des cellules de Langerhans de l'épiderme. Cependant, le 12-HETE peut également favoriser la carcinogenèse et il est plus élevé dans la peau exposée au soleil que dans la peau ^normale15.

La lipoxine A4, quant à elle, peut protéger contre les dommages causés par le soleil. Le prétraitement topique de LXA4 a réduit l'œdème cutané induit par les rayons ultraviolets, le recrutement des neutrophiles, l'activité de la MMP-9, l'épaississement du collagène et l'épaississement de l'épiderme, ce qui suggère que LXA4 pourrait être une option thérapeutique viable pour les affections cutanées telles que les plaies et les ^brûlures16.

L'acide eicosatétraénoïque et la recherche

En mai 2024, il y a plus de 7 000 citations collectives pour l'acide eicosatétraénoïque et l'acide arachidonique dans des publications de recherche (à l'exclusion des livres et des documents) sur Pubmed. Alors que les chercheurs continuent d'élucider les mécanismes pharmacologiques et physiologiques de l'ETA et de ses dérivés, d'autres recherches, à la fois in vitro et in vivo, sont nécessaires pour évaluer son utilisation potentielle dans le traitement de divers cancers ainsi que de troubles cardiovasculaires, de la fertilité et de l'inflammation.

Références

1. National Library of Medicine, National Center for Biotechnology Information. Résumé du composé PubChem, Acide Arachidonique (CID 444899). https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Arachidonic-Acid
2. Sztolsztener K, Chabowski A, Harasim-Symbor E, et al. Arachidonic Acid as an Early Indicator of Inflammation during Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Development (L'acide arachidonique en tant qu'indicateur précoce de l'inflammation pendant le développement de la maladie du foie gras non alcoolique). Biomolecules. 2020;10(8):1-15. doi:10.3390/BIOM10081133
3. Zhang Y, Chen H, Zhang W, et al. L'acide arachidonique inhibe les réponses inflammatoires en se liant au facteur de différenciation myéloïde-2 (MD2) et en empêchant l'activation de la signalisation du récepteur MD2/toll-like 4. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(5). doi:10.1016/J.BBADIS.2020.165683
4. Gundala NKV, Das UN. L'huile ARASCO riche en acide arachidonique a des effets anti-inflammatoires et antidiabétiques contre le diabète sucré induit par la streptozotocine et un régime riche en graisses chez les rats Wistar. Nutrition. 2019;66:203-218. doi:10.1016/J.NUT.2019.05.007
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