Diméthylarginine asymétrique (ADMA)

La diméthylarginine asymétrique (ADMA) est un sous-produit métabolique organique de la modification des protéines, généré par la méthylation des résidus arginine des protéines par les arginine méthyltransférases des protéines. Il s'agit d'un analogue naturel de la L-arginine que l'on trouve dans la circulation sanguine. En raison de sa structure similaire à celle de la L-arginine, l'ADMA inhibe de manière compétitive la production d'oxyde nitrique, une molécule essentielle à la fonction des cellules endothéliales, à partir de la L-arginine par l'oxyde nitrique synthase. L'ADMA est donc toxique pour les cellules endothéliales. Les cellules endothéliales modulent le tonus vasculaire en synthétisant et en libérant divers facteurs qui déterminent la formation des vaisseaux sanguins, régulent la coagulation et la fibrinolyse, facilitent les réactions inflammatoires, etc. L'impact négatif de l'ADMA sur la fonction des cellules endothéliales a conduit de nombreux chercheurs à étudier comment l'ADMA contribue à diverses maladies.

L'ADMA est un biomarqueur important et un facteur de risque pour les maladies cardiovasculaires, et la plupart des recherches sur l'ADMA se sont concentrées sur cette association. Cependant, des niveaux élevés d'ADMA sont également associés au tabagisme, à l'hypertension, à l'insuffisance hépatique, au diabète sucré, à la pré-éclampsie et à d'autres pathologies. Les médicaments utilisés pour traiter le diabète sucré, la maladie coronarienne, l'ostéoporose, la maladie artérielle occlusive périphérique et d'autres maladies peuvent réduire les taux plasmatiques d'ADMA.

L'ADMA dans les maladies cardiovasculaires

L'ADMA inhibe la synthèse du monoxyde d'azote en bloquant la conversion de la L-arginine en monoxyde d'azote, une substance chimique importante pour la fonction endothéliale et la santé ^{cardiovasculaire1}. Des concentrations élevées d'ADMA dans le plasma et faibles dans l'urine sont considérées comme des facteurs de risque cardiovasculaire et sont apparues comme des prédicteurs d'événements cardiovasculaires et de décès pour toute une série de maladies chez les ^adultes2. Étant donné que l'ADMA interfère avec la production d'oxyde nitrique, un puissant vasodilatateur produit par l'oxyde nitrique synthase, des niveaux élevés dans la circulation peuvent restreindre le flux ^sanguin3. En outre, des concentrations élevées d'ADMA peuvent entraîner une réduction de la contraction des muscles lisses artériels et de l'adhésivité endothéliale. Ainsi, l'ADMA interfère avec la fonction endothéliale, augmentant le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs et de maladies cardiovasculaires. En outre, l'efflux de cholestérol induit par l'ADMA provoque un dysfonctionnement endothélial, qui peut entraîner une accumulation de cholestérol dans les vaisseaux sanguins et provoquer l'athérosclérose.

L'ADMA est éliminée de l'organisme par une combinaison d'excrétion rénale et de catabolisme par la diméthylarginine diméthylaminohydrolase (DDAH). Ainsi, l'insuffisance rénale augmente le risque d'événements et de maladies cardiovasculaires liés à l'ADMA. Ces risques sont encore aggravés par l'hypercholestérolémie, l'hypertension, le tabagisme, le diabète sucré, l'homocystéine et les maladies vasculaires. Pour corroborer l'association entre l'ADMA et les troubles cardiovasculaires, quelques études ont directement examiné le rôle de l'ADMA chez les patients. Lorsque des chercheurs ont administré de l'ADMA à des patients, ils ont constaté une augmentation de la pression sanguine dans les artères coronaires et de la résistance vasculaire systémique. En outre, l'administration d'ADMA a réduit le débit cardiaque et la fréquence cardiaque pendant l'^exercice4.

Les patients atteints de cardiopathies congénitales et coronariennes et d'hypertension pulmonaire présentent des concentrations plasmatiques élevées d'ADMA, et ces niveaux pourraient contribuer à la pathogenèse de la maladie en limitant le flux sanguin. À l'appui de cette hypothèse, une étude a montré que les taux d'ADMA étaient positivement corrélés à l'épaisseur des artères5. Dans cette étude, l'épaississement a probablement été causé par l'accumulation de plaque artérielle induite par l'ADMA.

L'ADMA dans les maladies pulmonaires

Des études récentes suggèrent que l'ADMA pourrait jouer un rôle dans la progression des maladies pulmonaires, telles que la fibrose pulmonaire idiopathique. Une étude a montré que les animaux traités à l'ADMA présentaient un dépôt accru de collagène pulmonaire, une caractéristique de la fibrose pulmonaire expérimentale6. Le dépôt de collagène sous l'effet de l'ADMA peut entraîner une infiltration de cellules inflammatoires ainsi qu'une fibrose. Chez l'homme, les prématurés qui avaient besoin d'une ventilation mécanique pour oxygéner leurs poumons présentaient des taux plasmatiques d'ADMA plus élevés. Cela indique que l'ADMA peut entraver la fonction pulmonaire au début de la vie.

Chez les adultes, de nombreuses études ont rapporté des résultats contradictoires quant à l'impact de la fumée de cigarette sur l'ADMA. Les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) présentent généralement des taux d'ADMA circulatoire plus élevés que les personnes en bonne santé, bien que des rapports contradictoires existent. En outre, certaines études ont indiqué que les taux plasmatiques d'ADMA présentaient une corrélation positive avec la gravité de la maladie et la ^mortalité due à la BPCO7. Certains chercheurs ont suggéré que la modification thérapeutique de la voie L-arginine-oxyde nitrique par la supplémentation en L-arginine ou en DDAH recombinante pourrait améliorer l'état des patients atteints de BPCO. Toutefois, d'autres études mécanistes sont nécessaires pour élucider le rôle de l'ADMA dans la fonction pulmonaire et la maladie.

ADMA et auto-immunité

De nombreuses études ont suggéré que l'ADMA contribue à la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrose car des niveaux élevés peuvent supprimer la formation osseuse et favoriser l'expression des cytokines inflammatoires. En effet, les patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde présentent des taux élevés d'ADMA dans le liquide synovial et dans la circulation, respectivement. Une étude a montré que l'ADMA déclenche la destruction du cartilage et la sénescence des chondrocytes au cours de l'arthrose. L'identification de taux élevés d'ADMA dans le liquide synovial pourrait faciliter le diagnostic de l'^arthrose8.

L'ADMA a également été impliquée dans la sclérose en plaques, une maladie auto-immune chronique du système nerveux central. Les patients atteints de sclérose en plaques présentent des concentrations élevées d'ADMA dans la circulation. En utilisant un modèle de souris, une étude a révélé que l'ADMA exacerbait la maladie semblable à la sclérose en plaques et perturbait la barrière hémato-encéphalique. En outre, les chercheurs ont montré que l'ADMA peut favoriser des réponses pathogènes dans les cellules ^{immunitaires9}. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour examiner le rôle de l'ADMA dans d'autres maladies auto-immunes.

ADMA et infection

L'ADMA induit une inflammation microvasculaire, un dysfonctionnement endothélial, un stress oxydatif et un dysfonctionnement mitochondrial. Les patients atteints de septicémie présentent généralement des taux élevés d'ADMA, et les taux plasmatiques sont corrélés à la mortalité. Quelques études ont exploré le rôle de l'ADMA dans le sepsis, mais elles ont donné des résultats contradictoires. De nombreuses études précliniques ont démontré que la réduction des taux d'ADMA, en augmentant l'expression de l'enzyme qui décompose l'ADMA, peut améliorer l'état des patients ^septiques10. En réduisant l'ADMA et en favorisant ainsi l'activité de l'oxyde nitrique synthase endothéliale, l'oxyde nitrique devient disponible pour agir comme antimicrobien dans le sang et limiter l'^infection11. Toutefois, des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats chez les patients.

Une étude récente a montré que les taux sériques d'ADMA au moment de l'hospitalisation sont en corrélation avec la gravité de la maladie de COVID-19 et la nécessité d'une ventilation mécanique. Des approches thérapeutiques telles que l'administration d'oxyde nitrique inhalé aux patients présentant des taux élevés d'ADMA pourraient constituer une stratégie valable pour traiter la maladie de COVID-19 ; toutefois, les premières études ont produit des rapports contradictoires. De futures études utilisant des modèles cellulaires et animaux sont nécessaires pour révéler les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la régulation de l'ADMA au cours de la maladie de ^COVID-1912.

L'ADMA et la recherche

En mars 2024, il y avait près de 700 citations pour l'ADMA dans des publications de recherche (à l'exclusion des livres et des documents) sur Pubmed. Le grand nombre de publications établissant un lien entre l'ADMA et un large éventail de troubles physiologiques suggère que toute recherche visant à mieux comprendre son rôle dans les pathologies pulmonaires, infectieuses, cardiovasculaires, auto-immunes et autres pourrait bénéficier d'études plus mécanistes. En outre, étant donné le nombre de maladies associées à des niveaux élevés d'ADMA, de nouvelles stratégies modulant les niveaux d'ADMA pourraient conduire à des thérapeutiques ciblées pour un certain nombre de maladies.

Références

1. National Library of Medicine, National Center for Biotechnology Information. Résumé du composé PubChem, N,N-diméthylarginine (CID 743123831). https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/123831
2. Schnabel R, Blankenberg S, Lubos E, et al. Asymmetric dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with coronary artery disease : results from the AtheroGene Study. Circ Res. 2005;97(5). doi:10.1161/01.RES.0000181286.44222.61
3. Leone A, Moncada S, Vallance P, et al. Accumulation d'un inhibiteur endogène de la synthèse de l'oxyde nitrique dans l'insuffisance rénale chronique. Lancet. 1992;339(8793):572-575. doi:10.1016/0140-6736(92)90865-Z
4. Achan V, Broadhead M, Malaki M, et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscle Thromb Vasc Biol. 2003;23(8):1455-1459. doi:10.1161/01.ATV.0000081742.92006.59
5. Zoccali C, Benedetto FA, Maas R, et al. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(2):490-496. doi:10.1681/ASN.V132490
6. Wells SM, Buford MC, Migliaccio CT, et al. Elevated Asymmetric Dimethylarginine Alters Lung Function and Induces Collagen Deposition in Mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009;40(2):179. doi:10.1165/RCMB.2008-0148OC
7. Vögeli A, Ottiger M, Meier MA, et al. Asymmetric Dimethylarginine Predicts Long-Term Outcome in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung. 2017;195(6):717-727. doi:10.1007/S00408-017-0047-9
8. Wu Y, Shen S, Chen J, et al. Metabolite asymmetric dimethylarginine (ADMA) functions as a destabilization enhancer of SOX9 mediated by DDAH1 in osteoarthritis. Sci Adv. 2023;9(6). doi:10.1126/SCIADV.ADE5584
9. Singh I, Kim J, Saxena N, et al. Vascular and immunopathological role of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Immunology. 2021;164(3):602-616. doi:10.1111/IMM.13396
10. Mortensen KM, Itenov TS, Hansen MB, et al. Mortality in critical illness : The impact of asymmetric dimethylarginine on survival-A systematic review and meta-analysis. Acta Anaesthesiol Scand. 2019;63(6):708-719. doi:10.1111/AAS.13339
11. Aggarwal S, Gross CM, Kumar S, et al. La surexpression de la diméthylarginine diméthylaminohydrolase II atténue la fuite pulmonaire médiée par le LPS dans les lésions pulmonaires aiguës. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(3):614-625. doi:10.1165/RCMB.2013-0193OC
12. Sozio E, Hannemann J, Fabris M, et al. The role of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in COVID-19 : association with respiratory failure and predictive role for outcome. Sci Rep. 2023;13(1):1-10. doi:10.1038/s41598-023-36954-z