Acide 3-Hydroxy Glutarique
Formule linéaire
C5H8O5
Synonymes
Acide bêta-hydroxyglutarique
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Qu'est-ce que l'acide 3-hydroxy glutarique ?
L'acide 3-hydroxy glutarique1 est un acide dicarboxylique linéaire à cinq carbones qui se forme en tant qu'intermédiaire dans le catabolisme des acides aminés. En tant que métabolite chez les mammifères, la régulation de l'acide 3-hydroxy glutarique est assurée par l'enzyme glutaryl-CoA déshydrogénase (GCDH). La GCDH est impliquée dans le catabolisme de la lysine et du tryptophane, des acides aminés provenant exclusivement de l'alimentation.
Bien que les mécanismes et les cascades de signalisation impliqués dans l'acide 3-hydroxy chez les mammifères restent largement inconnus, il sert de biomarqueur critique pour une maladie génétique rare appelée acidurie glutarique de type 1 (GA1). Des niveaux élevés d'acide 3-hydroxy glutarique dans l'urine, le sang ou le liquide céphalo-rachidien (LCR) indiquent la présence d'une GA1, et les symptômes sont graves.
(Figure de Peters et al., 2019)
Acide 3-hydroxyglutarique et acidurie glutarique de type 1
L'AG1 est une maladie qui se manifeste quelques mois après la naissance et dont on estime qu'elle touche 1 nouveau-né sur 100 0002. Cette maladie perturbe la dégradation des acides aminés, un processus crucial pour la survie, et est causée par des mutations codant pour la GCDH. Les diminutions de la GCDH entraînent une augmentation correspondante de l'acide 3-hydroxyglutarique dans les biofluides tels que le sang, l'urine et le LCR. Les patients atteints de GA1 présentent un taux d'acide 3-hydroxyglutarique 100 fois plus élevé dans ces biofluides, ainsi que des taux élevés dans le cerveau et le foie par rapport aux témoins sains3. Les symptômes mettent la vie en danger et comprennent des lésions cérébrales provoquées par des maladies infectieuses ou de la fièvre qui peuvent avoir un impact grave sur les mouvements moteurs et limiter l'espérance de vie, provoquer un dysfonctionnement cognitif et induire une insuffisance rénale chronique.
Si l'augmentation du taux d'acide 3-hydroxy glutarique indique la présence de GA1, un taux élevé d'acide 3-hydroxy glutarique peut également être un marqueur d'un certain nombre d'autres maladies, notamment la macrocéphalie, les encéphalopathies hépatiques et urémiques, les accidents vasculaires cérébraux métaboliques, les anomalies du cycle de l'urée, les troubles mitochondriaux, l'infirmité motrice cérébrale infantile ou la maltraitance des enfants.
Les traitements actuels comprennent des interventions diététiques ; cependant, l'impact à long terme reste inconnu et n'atténue pas les déficiences motrices.
Acide 3-hydroxy glutarique et neurosciences
Étant donné que la relation entre l'acide 3-hydroxy glutarique et l'AG1 implique principalement des dommages importants au système nerveux central, cet acide dicarboxylique a été qualifié de neurotoxine. Des études antérieures ont démontré que l'acide 3-hydroxy glutarique peut modérément altérer la consommation d'oxygène dans les mitochondries du cortex cérébral et du striatum (régions cérébrales importantes pour la coordination des mouvements moteurs). Cela suggère que l'acide 3-hydroxy glutarique pourrait orchestrer d'autres processus qui entraînent des défaillances métaboliques dans l'AG14.
D'autres études ont démontré qu'une fois dérivé de la lysine, l'acide 3-hydroxy glutarique ne peut quitter le système nerveux. L'acide 3-hydroxy glutarique accumulé provoque des effets neurotoxiques qui comprennent l'excitotoxicité (en raison de sa similarité avec le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur), l'homéostasie redox, l'altération de la bioénergie, la promotion de l'astrogliose réactive et la détérioration de la barrière hémato-encéphalique4.
Afin de comprendre quels types de composés pourraient exercer des effets neuroprotecteurs contre l'acide 3-hydroxy glutarique, les chercheurs ont examiné les effets d'un certain nombre d'hormones et de facteurs de croissance susceptibles de limiter la toxicité induite par l'acide 3-hydroxy glutarique in vitro. Il est intéressant de noter que le facteur de croissance des fibroblastes de base et le facteur de croissance analogue à l'insuline, mais pas les antagonistes des récepteurs du glutamate, ont permis de réduire la mort des cellules striatales associée à l'exposition à l'acide 3-hydroxy glutarique5.
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Références
- National Library of Medicine, National Center for Biotechnology Information. Résumé du composé PubChem, acide glutarique (CID 743).
- Kolker S, Christensen E, Leonard JV et al. Diagnosis and management of glutaric aciduria type I-revised recommendations. J Inherit Metab Dis 2011;34(3) : 677-694.
- Boy N, Muhlhausen C, Maier EM et al. Recommandations pour le diagnostic et la prise en charge des personnes atteintes d'acidurie glutarique de type 1 : troisième révision. J Inherit Metab Dis 2023;46(3):482-519.
- Latini A, Rodriguez M, Borba Rosa R et al. 3-Hydroxyglutaric acid moderately impairs energy metabolism in brain of young rats. Neuroscience 2005;135(1):111–120.
- Bjugstad KB, Zawada WM, Goodman S et al. IGF-1 and bFGF reduce glutaric acid and 3-hydroxyglutaric acid toxicity in striatal cultures. J Inherit Metab Dis 2001;24(6):631-647.
