GUIDE DE L'EXPOSOME
Défis associés à l'étude de l'exposome
3.0 Introduction
L'exposomique, l'étude de l'exposome à l'aide de la métabolomique et d'autres technologies omiques, est un domaine de recherche émergent qui pourrait permettre de mieux comprendre la relation complexe entre les expositions environnementales externes et internes et les effets sur la santé. Cependant, la production et l'interprétation des données relatives à l'exposome ne sont pas sans poser de problèmes. Tout d'abord, l'exposome est vaste, complexe et imprévisible par nature. Deuxièmement, il est difficile de mesurer avec précision les expositions tout au long de la vie, et des facteurs internes, tels que la génétique, influencent le résultat de ces expositions, ce qui rend l'interprétation des données encore plus complexe. Troisièmement, les modèles actuels conçus pour déduire les relations causales entre les expositions et les résultats ont une capacité limitée à évaluer les expositions combinatoires dans le temps et nécessitent donc des modèles informatiques intégratifs pour démêler ces relations de cause à effet. Nous discutons ici de ces limites et de leur impact actuel sur la recherche sur l'exposome. Dans le chapitre suivant, nous apportons des solutions point par point à ces défis, dont beaucoup sont actuellement proposés par Metabolon.
3.1 Manque de cohérence de l'exposition
Les expositions varient en fonction de l'âge, du sexe, de la race, de l'origine ethnique et du statut socio-économique de la personne et sont très variables tout au long de la vie, ce qui rend difficile l'analyse des contributions de chaque exposition et des effets cumulatifs des mélanges d'expositions sur la santé d'une personne (Figure 3.1). Ce défi est compliqué par la nature transitoire de nombreuses expositions, y compris les métabolites alimentaires, les polluants atmosphériques et les hormones de stress, entre autres, qui peuvent fluctuer d'une heure, d'un jour ou d'une saison à l'autre. Même si toutes les expositions influencent la santé d'une manière ou d'une autre, leurs effets peuvent ne se manifester que des années plus tard. En outre, les métabolites de l'exposition eux-mêmes peuvent être rapidement métabolisés, ce qui signifie que les échantillons prélevés à un seul moment peuvent ne pas refléter les expositions pertinentes. Une étude a particulièrement bien démontré ce point en montrant que les estimations ponctuelles des concentrations de mercure dans le sang d'une population de consommateurs de poisson ne reflétaient pas avec précision la variabilité temporelle du méthylmercure et que, comparées aux moyennes de trois échantillons, elles n'indiquaient pas de manière fiable l'exposition à plus long terme.1. Ce concept a également été démontré par une étude similaire, qui a montré que les mesures ponctuelles des substances per- et polyfluoroalkyles (PFAS) étaient des estimations relativement médiocres de l'exposition à plus long terme2.
Figure 3.1 : Défis de la recherche sur l'exposome
3.2 Couverture de l'exposome
En tant qu'étude des petites molécules, la métabolomique est essentielle pour les études d'exposition, mais il existe des limitations techniques liées à la couverture de l'exposition qui entravent la génération de données de haute qualité. Par exemple, les bases de données utilisées pour analyser les données de spectrométrie de masse à haute résolution contiennent souvent relativement peu de métabolites liés aux produits chimiques de l'environnement, ce qui rend difficile l'annotation de ces espèces. En outre, les méthodes métabolomiques non ciblées, qui sont largement utilisées dans la recherche sur l'exposome, ont tendance à être moins sensibles que les protocoles ciblés, ce qui fait que ces approches sont susceptibles de manquer des expositions à des niveaux nanométriques ou subnanomolaires de métabolites environnementaux.
Les différences de profils biochimiques entre les types d'échantillons biologiques et la diversité structurelle des métabolites de l'exposition sont d'autres défis à prendre en compte. Tous les produits chimiques ne sont pas détectables dans toutes les matrices, et les métabolites englobent un large éventail de structures et de caractéristiques ioniques. En outre, de nombreux métabolites existent sous forme d'isomères, qui ont des masses identiques mais des structures différentes, ce qui rend l'annotation des métabolites et la reproductibilité des études ultérieures particulièrement difficiles (voir le chapitre 5 pour une discussion plus approfondie sur l'annotation des métabolites).
Dans la pratique, un seul pic MS1 peut correspondre à plusieurs composés dans les bases de données publiques, car de nombreux métabolites partagent la même masse précise, et les fragments peuvent se chevaucher entre des molécules structurellement apparentées. À moins que des normes biochimiques ne soient disponibles pour identifier les métabolites en toute confiance, les caractéristiques de l'exposome ou les métabolites identifiés dans une étude peuvent être mal classés. Il est donc impératif de procéder à une identification précise avec le plus haut degré de confiance possible pour pouvoir interpréter correctement les données de la métabolomique. Au-delà des obstacles à l'identification correcte des métabolites, l'absence de processus d'annotation transparents et normalisés rend difficile la reproduction des données provenant de différentes plateformes.
Les outils analytiques et le logiciel d'analyse de données de Metabolonoffrent des solutions viables à la plupart de ces limitations, qui sont examinées en détail au chapitre 4.
3.3 Comprendre la réponse biologique à l'exposition
Comme mentionné ci-dessus et dans d'autres chapitres de ce livre, la nature vaste et dynamique de l'exposome ainsi que les variables individuelles qui influencent l'impact de l'exposition sur les résultats sont deux des plus grands obstacles à la production de données de haute qualité dans les études d'exposome et, à leur tour, à l'obtention de conclusions significatives à partir de ces résultats. Bien qu'il soit impossible de prendre en compte toutes les variables dans les études d'exposome, de nombreuses variables peuvent être reconnues et leurs résultats identifiés si : 1) la population étudiée est importante, 2) l'étude est menée sur une période raisonnablement longue et 3) des données cliniques pertinentes sont collectées parallèlement aux données métabolomiques. Les études visant à comprendre les expositions environnementales mixtes dans diverses populations illustrent bien ce point10,11. Les défis auxquels nous sommes alors confrontés sont l'analyse de la pléthore d'échantillons issus de grandes études de population et l'interprétation efficace et précise de ces résultats. L'analyse des voies biochimiques est très complexe, et elle le devient d'autant plus que l'on tient compte d'un plus grand nombre de variables. Pour relever ces défis, il faut disposer d'outils analytiques sophistiqués et d'un support pour l'analyse d'échantillons à grande échelle.3.4 Collecte d'échantillons : Calendrier et matrice
L'interprétation précise des données relatives à l'exposome est également compliquée par le nombre considérable et l'ampleur variable des expositions potentielles auxquelles une personne peut être confrontée tout au long de sa vie. Certaines expositions, comme la pollution de l'air et de l'eau, sont notoirement difficiles à mesurer car, bien qu'elles soient généralement de nature chronique, elles tendent à être présentes à des niveaux très faibles. D'autre part, certaines expositions, comme les pesticides, peuvent se limiter à des expositions aiguës et/ou être métabolisées rapidement et donc ne pas être facilement détectées dans des échantillons prélevés à un moment donné.
Les limites inhérentes aux matrices d'échantillonnage elles-mêmes méritent également d'être prises en compte. Les échantillons de sang et d'urine sont d'excellents reflets de l'exposition systémique ; cependant, les substances chimiques séquestrées, métabolisées ou agissant dans les tissus peuvent ne pas être prises en compte. Une évaluation complète de l'exposome nécessite souvent une approche multi-matrice. Les composés lipophiles sont particulièrement susceptibles d'être absorbés par les tissus en raison de leur nature hydrophobe. En outre, en tant que site de détoxification, le foie sert également de réservoir potentiel pour les métabolites de l'exposome. Il est impératif de comprendre le contexte biologique de la matrice de l'échantillon pour pouvoir interpréter correctement les données. Avec un plan d'étude métabolomique approprié, les expositions variables dans le temps, la dynamique de la réponse biologique et les effets de la progression de la maladie peuvent être évalués dans les études d'exposome.
3.5 Outils limités
De nombreuses approches utilisées pour étudier l'exposome, en particulier les techniques -omiques, produisent des ensembles de données volumineux et complexes qui nécessitent des techniques d'analyse sophistiquées exploitant une variété d'outils informatiques. Il est également difficile d'interpréter les ensembles de données génomiques, transcriptomiques, protéomiques et métabolomiques, en particulier dans le contexte des autres, car la relation entre les données et la fonction biologique n'est pas toujours claire. Les nouvelles technologies, telles que les technologies omiques, les capteurs et les informations géographiques ou spatiales, facilitent une meilleure compréhension de l'exposome, mais il reste difficile d'analyser et d'interpréter de grandes quantités de données. Dans le chapitre suivant, nous présentons les solutions proposées par Metabolonpour pallier les limites des outils métabolomiques actuels.
3.6 Lacunes en matière d'équité spécifiques à l'exposition
L'une des limites de la recherche sur l'exposome qui est souvent négligée est le manque d'équité dans les populations étudiées. Les minorités et les populations à haut risque ont toujours été, et sont malheureusement toujours, sous-représentées dans la recherche scientifique et clinique12,13. Malheureusement, les études sur l'exposome ne font pas exception14. Dans certains cas, les populations économiquement défavorisées sont les plus touchées par des expositions environnementales spécifiques, y compris les composés toxiques et les polluants, et pourtant ces populations sont souvent les moins représentées. Les biais de l'épidémiologie environnementale empêchent de comprendre pleinement comment les différentes expositions et les mélanges d'expositions influencent les résultats en matière de santé. C'est pourquoi il est extrêmement important pour l'avenir de la recherche sur l'exposome de veiller à ce que les modèles d'étude incluent les populations les plus concernées par l'exposition étudiée, indépendamment d'autres facteurs. Dans le même ordre d'idées, la sous-représentation de certaines populations a également influencé les niveaux de référence pour les initiatives de biosurveillance. Plusieurs études ont montré que les niveaux de base des métabolites diffèrent entre les groupes ethniques15-19. Ces informations sont pertinentes pour interpréter avec précision les effets des expositions sur la santé, ce qui démontre une fois de plus l'importance d'améliorer la représentation des minorités dans les futures études sur l'exposome. Outre la nécessité d'une meilleure représentation, il convient de tenir compte de certains défis associés à la résolution de ce problème. La constitution de cohortes à grande échelle pour des études basées sur la population prend du temps et coûte cher. En outre, il s'est avéré particulièrement difficile d'assurer une participation et une rétention adéquates des populations sous-représentées en raison des barrières linguistiques20,21barrières culturelles22,23stigmatisation culturelle et idées fausses24,25obstacles socio-économiques et logistiques26et un manque de confiance dans les chercheurs27,28. Pour relever ce défi complexe, il faudra mettre en place des stratégies prudentes et cohérentes dans le temps, et des efforts sont actuellement déployés par de nombreux scientifiques et acteurs de l'industrie, y compris Metabolon, par le biais de notre soutien à des modèles d'étude inclusifs et à des initiatives de recherche communautaires.Références
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