Pourquoi les études sur l'exposome sont-elles nécessaires ?

2.0 Introduction

Après avoir défini les composantes de l'exposome et abordé les outils utilisés pour effectuer des recherches sur l'exposome dans les pays de l'Union européenne, la Commission européenne a décidé de mettre en place un programme de recherche. Chapitre 1Dans ce chapitre, nous aborderons les différents modèles d'étude pour la recherche sur l'exposome. La recherche sur les exposomes représente un paradigme transformateur dans la science de la santé environnementale qui saisit systématiquement l'interaction cumulative et dynamique entre les expositions environnementales et la biologie humaine tout au long de la vie¹. Cette approche globale reconnaît que les effets sur la santé ne résultent pas d'expositions isolées, mais plutôt de schémas temporels complexes (c'est-à-dire progressifs) de facteurs environnementaux qui s'accumulent et exercent des effets différentiels en fonction des fenêtres de développement critiques de la susceptibilité. Ce chapitre se concentre sur deux éléments qui ne sont généralement pas pris en compte par les structures de recherche actuelles : 1) l'impact de la durée d'exposition sur la santé tout au long de la vie et 2) la relation de cause à effet entre les expositions et l'apparition de la maladie. Ce chapitre s'appuie sur des concepts clés introduits précédemment dans le cadre de l'exposome, notamment les concepts de "rencontre au milieu" et de "passage de la biographie à la biologie", qui visent à établir un lien entre l'exposition au début de la vie et les effets à long terme sur la santé, et la "triangulation", qui utilise des hypothèses multiples pour déterminer les relations qui sont causales plutôt que simplement corrélatives.^2,3. La métabolomique est essentielle pour combler les lacunes dans les connaissances liées à ces concepts, car elle reflète le mieux l'impact des expositions récentes et cumulées sur le phénotype. Elle est également bien adaptée aux études longitudinales qui établissent le profil d'échantillons prélevés au fil du temps et évaluent ces résultats parallèlement à des données détaillées sur l'exposition, une approche nécessaire pour aligner le moment de l'exposition sur les réponses biologiques.^4-6.

2.1 Exposome temporel

2.1.1 De la biographie à la biologie : Le parcours temporel de l'exposition au cours d'une vie

La perspective du parcours de vie est essentielle pour l'exposomique, car elle reconnaît que les expositions pendant les périodes vulnérables du développement, en particulier l'environnement prénatal, la petite enfance et l'adolescence, peuvent provoquer des changements biologiques durables qui peuvent ne se manifester sous la forme d'une maladie que de nombreuses années plus tard. Il est de plus en plus évident que l'exposition prénatale et postnatale précoce à des substances chimiques perturbatrices du système endocrinien, telles que les substances per- et polyfluoroalkyles (PFAS) et le bisphénol A (BPA), a des effets néfastes sur la croissance et le ^{développement7-9}. Ces effets sont liés à une modification de la programmation métabolique qui augmente le risque d'obésité, de problèmes cardiométaboliques et de comportements neurodivergents plus tard dans l'enfance9^,10.

Les agressions environnementales survenant pendant les périodes critiques peuvent avoir des effets négatifs sur la santé par le biais de divers mécanismes, notamment des changements épigénétiques, des altérations du développement des organes et des perturbations des voies ^de signalisation hormonales11. Pour saisir cette transition complexe entre l'exposition et le résultat biologique, il faut des études de cohortes prospectives et longitudinales avec des collectes répétées de divers échantillons biologiques et des évaluations complètes de l'exposition au fil du temps. Cette approche fondée sur la découverte est nécessaire pour établir la chronologie des influences environnementales et leurs effets ultérieurs sur la santé humaine. En considérant ces études dans le cadre de l'exposome, nous comprenons mieux les causes de l'apparition des maladies et passons de simples facteurs de risque statiques à un continuum dynamique dans lequel les expériences environnementales tout au long de la vie façonnent progressivement les systèmes biologiques et influencent les résultats en matière de santé à travers les générations1^,12.

Le concept "meet in the middle" (MITM) proposé par Vineis et ^al2 est un moyen efficace de combler le fossé entre l'exposition précoce et le risque de maladie à long terme.

Cette stratégie vise à établir un lien entre les biomarqueurs précoces de la réponse et le développement à long terme des maladies chroniques. Elle implique :

1. 1. Mesurer les biomarqueurs intermédiaires par le biais d'études agnostiques -omiques.
   2. Relier ces biomarqueurs rétrospectivement aux mesures de l'exposition externe.
   3. Les relier prospectivement au résultat final en matière de santé.

Par exemple, le projet ^EXPOsOMICs13 a appliqué l'approche MITM pour étudier le risque de maladie cérébro-cardiovasculaire (CCVD)14,15. L'étude a utilisé des échantillons de sang provenant de banques biologiques pour effectuer des analyses détaillées des biomarqueurs pertinents, y compris les protéines inflammatoires, la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome et les métabolites. Les résultats ont révélé

• • Un enrichissement de la méthylation de l'ADN dans les gènes liés aux espèces réactives de l'oxygène/glutathion/granules cytotoxiques et aux voies de signalisation des cytokines. Ces altérations étaient associées de manière significative à l'exposition à la pollution atmosphérique et au risque de maladies cardiovasculaires.
  • Les niveaux d'interleukine-17 ont été associés à une plus forte exposition au NO2 et au NOx, ainsi qu'à un risque accru de maladies ^{cardiovasculaires15}.
  • Les études métabolomiques ont révélé des perturbations dans la voie du métabolisme du linoléate, qui est cruciale pour les réponses immunitaires et ^{inflammatoires14}. Ces perturbations sont liées à l'exposition à la pollution atmosphérique et à un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires et d'asthme.

Ces résultats montrent que les signaux épigénétiques et métabolomiques peuvent servir d'intermédiaires entre les expositions environnementales et les résultats de la maladie, offrant des exemples clairs de voies menant à la maladie qui méritent d'être étudiées plus avant. Dans ce contexte, les facteurs environnementaux, le mode de vie et les facteurs psychosociaux provoquent des changements épigénétiques héréditaires et durables (y compris la méthylation de l'ADN), qui s'accumulent sous la forme d'une "dérive épigénétique" et influencent la santé et le métabolisme à long terme.

Au-delà du concept de rencontre au milieu, le cadre de l'exposome peut également fournir des informations sur les expositions qui ont un impact sur le rythme du vieillissement biologique, ce qui a des implications pour le développement précoce de maladies généralement observées chez les populations plus âgées, notamment le cancer, les maladies cardiaques et l'hypertension artérielle. Par exemple, Nassan et al16 ont utilisé le Global Discovery Panel de Metabolonpour analyser les participants à la Normative Aging Study afin de caractériser les relations entre l'exposition à long terme aux polluants atmosphériques PM2.5, O3 et NO2, et les modifications des métabolites qui sont également des marqueurs du vieillissement biologique16. Ils ont constaté que l'exposition à long terme, en particulier aux PM2,5, était associée à des perturbations métaboliques des acides nucléiques, de divers acides aminés et des lipides. Les voies affectées sont liées à l'inflammation, au stress oxydatif, à l'immunité ainsi qu'aux dommages et à la réparation des acides nucléiques, autant de processus biologiques qui sous-tendent les pathologies liées à l'âge et conduisant à l'arthrite, au diabète et au cancer.

Ce concept d'exposition contribuant à l'âge biologique d'une personne a été démontré par une autre étude, qui visait à développer un ^panel de biomarqueurs métaboliques prédictifs de l'âge17. Dans cette étude, environ 12 000 métabolomes d'adultes ont été profilés et le grand modèle métabolomique de l'âge a été limité aux caractéristiques que la plateforme de découverte mondiale de Metabolonpouvait mesurer de manière cohérente et fiable. Le panel final prédictif de l'âge comprenait principalement des lipides et des xénobiotiques. Les voies lipidiques identifiées dans cette étude sont les mêmes que celles dont l'étude citée dans le paragraphe précédent a montré qu'elles évoluaient en fonction de la pollution atmosphérique, ce qui montre que les changements induits par la pollution peuvent s'inscrire dans l'âge métabolomique des personnes plus âgées.

Dans l'ensemble, ces études montrent l'importance de considérer les hypothèses d'exposition à la maladie à travers le prisme du cadre de l'exposome. Dans la section suivante, nous aborderons un autre aspect de ce cadre, qui concerne l'idée de résultats "finis" par rapport à des résultats "continus".

2.1.2 Le parcours temporel de la maladie, au-delà des résultats "rares" ou "difficiles"".

Pendant des décennies, la recherche épidémiologique sur les effets des facteurs de stress environnementaux sur la santé a été guidée par la recherche d'événements sanitaires clairs, définitifs et graves. Ces "résultats difficiles", tels que la mortalité, un diagnostic formel de cancer, des exacerbations de la maladie entraînant une hospitalisation ou une crise cardiaque, entre autres, ont servi de critères primaires pour évaluer le risque, qui se manifeste généralement plus tard dans la ^vie2. Cependant, bien avant qu'un diagnostic clinique ne soit posé, les expositions environnementales peuvent déclencher une cascade de perturbations subtiles et subcliniques dans l'ensemble de l'organisme. Ces changements précoces, souvent asymptomatiques, représentent les premières empreintes d'une exposition sur notre biologie et sont les indicateurs les plus sensibles du stress environnemental. Les longues périodes de latence de nombreuses maladies non transmissibles rendent les études épidémiologiques traditionnelles moins efficaces pour identifier les cibles de mesures préventives précoces.

La capacité à saisir ces effets dans le temps est une extension directe de l'approche "de la biographie à la biologie", qui permet aux chercheurs de voir l'inscription progressive des influences environnementales sur la santé d'un individu. Les technologies Omic jouent un rôle essentiel dans l'identification de ces changements moléculaires précoces, qui servent de nouveaux biomarqueurs de réponse. Leur détection permet une surveillance plus précoce de la population et une évaluation plus précise des risques. Se concentrer sur ces paramètres subcliniques est la clé d'une approche plus proactive et préventive de la médecine. Les résultats difficiles sont des événements tardifs et, lorsqu'ils se produisent, la fenêtre d'une intervention simple et efficace peut s'être refermée. Les marqueurs subcliniques permettent d'identifier les individus et les populations à risque lorsque les processus biologiques commencent à peine à se dérégler, ce qui permet de déployer des interventions, qu'elles soient comportementales, environnementales ou thérapeutiques, au moment où elles ont le plus de chances de réussir.

Le paradigme de l'exposome, qui met l'accent sur la capture des premières réponses biologiques à l'exposition, est intrinsèquement conçu pour révéler ces états critiques avant la maladie. C'est ce qu'a démontré une étude qui a émis l'hypothèse que les personnes exposées à des substances perfluoroalkyles (PFOS et PFOA) dans l'utérus et/ou dans la petite enfance pourraient courir un risque plus élevé de contracter certaines maladies ^infantiles7. Les chercheurs ont utilisé le Global Discovery Panel Metabolonpour analyser les métabolomes plasmatiques d'une cohorte danoise de 738 femmes enceintes et de leurs enfants. Des analyses statistiques avancées ont permis d'identifier des liens de causalité entre l'exposition au SPFO et à l'APFO et les infections infantiles, l'asthme et la dermatite atopique. Une forte exposition maternelle à ces produits chimiques a montré une association significative avec l'asthme non atopique à l'âge de 6 ans, principalement due à l'exposition prénatale plutôt qu'à l'exposition pendant l'enfance. Dans l'ensemble, cette étude a mis en évidence des changements métaboliques qui peuvent signaler des changements métaboliques précliniques liés à l'exposition et susceptibles d'entraîner des maladies plus tard. Cette recherche génératrice d'hypothèses pourrait jeter les bases de stratégies préventives, en particulier pour l'asthme infantile, et démontre le potentiel de l'évaluation des changements précliniques déclenchés par les expositions.

2.2 Établir la causalité grâce au cadre de l'exposome

2.2.1 Lorsque la causalité est incertaine

L'établissement d'un lien de causalité définitif entre une exposition environnementale et une maladie humaine est l'un des défis les plus redoutables de la science moderne. Le chemin entre l'exposition et le résultat est souvent long et obscurci par de nombreux éléments, notamment un brouillard de variables confusionnelles, la possibilité d'une causalité inverse (c'est-à-dire que la maladie influence les comportements liés à l'exposition) et les limites inhérentes aux modèles d'études d'observation. La classification par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) de la pollution de l'air extérieur comme cancérogène du groupe 1 ("cancérogène pour l'homme") constitue une réalisation historique en matière d'inférence causale, une méthode statistique utilisée pour déterminer si les relations entre les variables sont réellement de cause à effet plutôt que simplement ^{corrélatives18}. Cette conclusion a été obtenue après un examen méticuleux, sur plusieurs années, d'un vaste ensemble de preuves, notamment des études épidémiologiques chez l'homme, des essais biologiques sur le cancer chez l'animal et de nombreuses données sur les voies mécaniques par lesquelles les polluants provoquent des lésions de l'ADN, un stress oxydatif et une ^{inflammation18}.

Les preuves concernant la plupart des autres expositions environnementales sont toutefois beaucoup moins complètes. Cela donne lieu à un débat scientifique important et, surtout, à des mesures réglementaires divergentes dans le monde entier. Le cas des herbicides paraquat et diquat illustre de manière frappante la façon dont des normes de preuve divergentes peuvent donner lieu à des politiques de santé publique très différentes. Ce clivage réglementaire n'est pas dû à des ensembles de données différents, mais à des interprétations différentes des mêmes données, souvent incertaines. L'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) a identifié une "zone critique de préoccupation" pour le paraquat et le diquat, avec des modèles montrant que l'exposition des travailleurs pourrait dépasser de plusieurs milliers de pour cent les niveaux de sécurité acceptables, ce qui justifie une action en vertu du principe de ^{précaution19}. En revanche, l'Agence américaine de protection de l'environnement (EPA), tout en reconnaissant la toxicité aiguë du paraquat, a conclu que l'ensemble des preuves épidémiologiques établissant un lien entre le paraquat et la maladie de Parkinson n'était pas cohérent et comportait des études de qualité variable, et n'atteignait donc pas le seuil requis pour établir une relation de cause à effet ^claire20.

2.2.2 Triangulation : Renforcer les preuves entre l'exposition et la maladie

La divergence réglementaire concernant le paraquat et le diquat présente un scénario classique dans lequel le cadre de l'exposome, en particulier sous l'angle de la triangulation, pourrait fournir la stratégie scientifique nécessaire pour surmonter cette disparité réglementaire. Vineis et al.²²¹ ont proposé le concept de triangulation comme étant "l'utilisation stratégique d'approches multiples pour répondre à une question", chacune reposant sur des hypothèses distinctes et non liées pour renforcer l'inférence causale.

Dans la section suivante, nous présentons une étude de cas hypothétique appliquant le cadre de l'exposome proposé par Sarigiannis et ^al3 à l'herbicide diquat, illustrant la manière dont une telle approche peut générer la base de preuves nécessaire pour informer la politique et la prise de décision réglementaire. Ce cadre s'articule autour de quatre piliers interconnectés, intégrant les données relatives aux expositions externes, aux expositions internes et à la dimension temporelle de l'exposome. En unissant ces domaines, le cadre dépasse les limites de l'épidémiologie classique pour intégrer le phénotypage moléculaire à haute résolution, l'intégration multiomique et les analyses au niveau des systèmes.

2.2.3 Premier pilier : Intégration complète de l'exposition externe

Le paradigme de l'exposome évalue les expositions externes multifactorielles dans leur ensemble et permettrait donc d'aller au-delà des études isolées évaluant le diquat en tant qu'agent unique pour le considérer comme faisant partie des mélanges complexes auxquels les individus sont exposés en raison de la dépendance croissante de l'agriculture à l'égard des pesticides afin d'améliorer les rendements des cultures. Ce cadre permet d'évaluer ensemble de multiples facteurs de stress chimiques et non chimiques, en établissant un "expotype" qui reflète la complexité de la vie ^réelle3. Les méthodes utilisées sont les suivantes 1) le développement de modèles géospatiaux à haute résolution pour estimer les concentrations environnementales dans l'air, l'eau et le sol, 2) la surveillance de l'exposition individuelle pour mesurer le contact direct entre les groupes professionnels et résidentiels, et 3) l'évaluation de l'apport alimentaire par l'analyse des résidus ^{alimentaires22}. Ces méthodologies combinées permettent d'établir un profil complet de l'exposition externe au diquat. Ce premier pilier établit la couche de preuves fondamentales : la nature et l'ampleur de l'agent stressant externe.

2.2.4 Deuxième pilier : Dosimétrie interne et biosurveillance

La deuxième couche établit un lien entre l'exposition externe et la quantité effectivement absorbée par l'organisme, et vise à comprendre la rétention et la chronologie de cette absorption. Cela peut être facilité par des méthodes de collecte traditionnelles non invasives, telles que le sang et l'urine, ou par des sites tissulaires de bioaccumulation connus, tels que des biopsies du foie ou des reins. La modélisation biocinétique basée sur la physiologie (PBBK) peut être utilisée pour stimuler l'adsorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du diquat dans le corps humain. La PBBK est un lien bidirectionnel entre l'exposition externe globale et la dose interne. La recherche actuelle sur le dosage du diquat repose largement sur des études de rongeurs à fortes doses, de sorte qu'une biosurveillance humaine directe est essentielle pour refléter les expositions chroniques réelles, souvent plus faibles. Pour le diquat, la biosurveillance ciblée du composé parent et des sous-produits métaboliques permet d'ancrer l'exposition au niveau du sang, de l'urine et des tissus les plus exposés, notamment l'intestin, le foie et les reins. La combinaison des concentrations mesurées et de la cinétique tissulaire prédite par la méthode PBBK permet d'obtenir des mesures de dose comparables dans toutes les populations et à tous les stades de la vie.

2.2.5 Troisième pilier : Connaissances mécanistiques grâce à l'omique

La triangulation la plus puissante se produit lorsque les résultats de l'exposition externe et de la dose interne s'alignent sur les preuves moléculaires de l'effet. Pour établir la plausibilité biologique, les technologies omiques devraient être utilisées pour identifier les perturbations moléculaires résultant de l'exposition au diquat. Chaque couche omique peut identifier les altérations biologiques précoces qui relient la dose interne aux paramètres cliniques et subcliniques, au cœur de l '"exposome temporel" évoqué dans la section précédente.

Les données actuelles indiquent que le principal mécanisme toxique du diquat implique la génération d'espèces réactives de l'oxygène, entraînant un stress oxydatif et des dommages cellulaires ^{ultérieurs23}. Le rein est le principal organe cible de la toxicité ; toutefois, des lésions des poumons et du système nerveux, ainsi qu'une dysbiose intestinale entraînant une défaillance de plusieurs organes, ont été signalées.

Une approche mécaniste avancée s'appuierait sur cette approche :

• • Utilisation de modèles in vitro avancés : Utiliser des organoïdes intestinaux d'origine humaine ou des systèmes "gut-on-a-chip" pour modéliser l'épithélium intestinal humain. Ces modèles seraient exposés à des concentrations physiologiquement pertinentes de diquat afin de quantifier avec précision les effets sur :
    • Intégrité de la barrière : Mesure des changements de la résistance électrique transépithéliale (TEER) et de l'expression des protéines de la jonction serrée telles que ZO-1 et occludine.
    • Fonction mitochondriale : Évaluation du potentiel de membrane mitochondriale, de la production d'ATP et de l'induction de la mitophagie, car le dysfonctionnement mitochondrial est une conséquence connue de l'exposition au ^diquat24.
    • Déployer le profilage multiomique : Interrogation agnostique des séquelles moléculaires de l'exposition au diquat dans ces modèles avancés.
  • Métabolomique : elle sous-tend la stratégie mécaniste visant à révéler les conséquences fonctionnelles des perturbations dans les autres couches omiques. Par exemple, la métabolomique révèle directement les conséquences fonctionnelles de l'impact du diquat sur le microbiote intestinal et le métabolisme de l'hôte, en montrant une diminution significative des métabolites cruciaux dérivés des microbes comme l'indole-3-méthanol, l'acide 5-hydroxyindole-3-acétique, le butyrate et l'uridine, qui sont essentiels au maintien de l'intégrité de la barrière intestinale et de la tolérance immunitaire25. D'autres études permettraient donc d'explorer la relation entre les changements microbiens, tels que la diminution des Lactobacillus et l'augmentation des bactéries pathogènes comme le Ruminococcace, et ces changements de métabolites. Les profils métabolomiques peuvent également indiquer un dérèglement des processus métaboliques qui sont directement régis par l'activité des transcrits et des protéines. La diminution observée des métabolites d'origine microbienne est en corrélation avec l'augmentation de l'inflammation et le dysfonctionnement de la barrière intestinale, qui est directement lié à la régulation à la baisse des protéines de la jonction serrée (par exemple ZO-1, occludine, claudine-1) et à l'activation des protéines et des voies inflammatoires telles que NF- κB et les composants de la voie MAPK. Le diquat favorise la production de ROS, activant la voie de signalisation NF-κB et augmentant la phosphorylation des protéines clés de la voie MAPK (p38, ERK1/2, JNK⁾²³. Cette activation entraîne une libération massive de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, TNF-α, IL-6, IL-1β), déclenchant l'inflammation et supprimant davantage l'expression des protéines de la jonction serrée, créant ainsi un cercle vicieux d'inflammation et de ^{détérioration} de la barrière23. Avec la métabolomique, les mécanismes moléculaires sous-jacents qui inhibent l'absorption des nutriments et perturbent le métabolisme énergétique peuvent être mieux compris.
  • Transcriptomique et protéomique : Analyser les profils d'expression des gènes et des protéines dans les tissus accessibles (par exemple, le sang, les tissus et les cellules) afin d'identifier les événements moléculaires initiateurs (génération de ROS) qui conduisent à des résultats cellulaires négatifs (dysfonctionnement de la barrière et apoptose). Cela peut révéler l'activation de voies de signalisation clés, y compris celles qui régissent l'inflammation (par exemple, NF-κB, MAPK) et les voies de réponse antioxydantes (par exemple, Nrf2), fournissant des preuves mécanistes reliant l'exposition aux dommages cellulaires.
  • Métagénomique : Des études récentes ont identifié l'intestin comme une cible clé de la toxicité du diquat23^,26. Par exemple, il a été démontré que le diquat modifie la composition du microbiote intestinal en réduisant l'abondance des Lactobacillus tout en enrichissant les bactéries pathogènes, les Actinobacteria et les Ruminococcaceae, exacerbant ainsi la toxicité intestinale et ^{systémique25}. Toutefois, les mécanismes moléculaires exacts qui relient les lésions spécifiques de l'intestin à la défaillance des organes systémiques ne sont toujours pas clairs et doivent être reproduits dans des études humaines. En outre, les preuves montrant comment les métabolites dérivés du microbiote intestinal modulent la toxicité du diquat sont rares. Enfin, il reste à voir si le fait de cibler l'intégrité intestinale ou l'équilibre microbien atténue le dysfonctionnement de plusieurs organes. L'application du séquençage de l'ARNr 16S et de la métagénomique shotgun fournit des informations taxonomiques et permet de mieux comprendre le potentiel fonctionnel du microbiome intestinal.

2.2.6 Quatrième pilier : Perspectives contextuelles et facteurs sociodémographiques grâce à l'observation

Dans le paradigme de l'exposome, il est reconnu que l'exposition aux produits chimiques ne se produit pas dans le vide et que l'influence des conditions sociales et démographiques n'est pas un facteur de confusion mais une covariable qui définit l'exposome, façonnant la susceptibilité et les schémas d'exposition à travers les fenêtres de vulnérabilité. Cet exposome externe général peut être exploré par des études d'observation qui recueillent des données sur l'alimentation, le mode de vie, l'exposition professionnelle et le statut socio-économique. Des études explorant ces facteurs sont nécessaires pour déterminer comment les variables individuelles modifient la susceptibilité à des niveaux d'exposition nocifs et pour identifier les sous-populations vulnérables. Par exemple, le risque d'exposition des travailleurs agricoles ou des résidents vivant dans des zones à forte utilisation de diquat est également influencé par des facteurs tels que le statut socio-économique et le régime alimentaire, qui doivent être pris en compte pour obtenir une compréhension globale de la vulnérabilité de la population.

2.2 Combler le fossé réglementaire

Ce cadre d'exposition à plusieurs niveaux met en œuvre la triangulation pour générer des flux de preuves qui se renforcent mutuellement et consolident collectivement l'inférence causale. En intégrant les observations épidémiologiques, les mesures de la dose interne et les connaissances moléculaires mécanistes, l'approche établit une chaîne de preuves solide reliant l'exposition aux effets sur la santé. Ce cadre et l'utilisation de la triangulation ont été appliqués avec succès à d'autres paradigmes d'exposome, tels que la cohorte HERACLES27. Il est important de noter que d'autres approches analytiques, telles que la randomisation mendélienne (RM), peuvent être appliquées à la recherche sur l'exposome. Cependant, la RM repose sur des hypothèses strictes pour établir une inférence causale et, dans les cas impliquant des expositions telles que la pollution de l'air ou les pesticides, ces hypothèses sont souvent violées, ce qui limite son applicabilité.

Dans le cas du diquat, les divergences réglementaires soulignent l'importance d'une telle approche : l'interdiction de l'Union européenne est fondée sur la toxicologie de précaution et l'identification des dangers, tandis que l'EPA souligne l'absence de causalité épidémiologique définitive. Un cadre de triangulation guidé par l'exposition comble cette lacune en s'appuyant sur des méthodologies complémentaires, la métabolomique servant de point d'ancrage central :

• • Intégration de la multiomique : La métabolomique fournit la base unificatrice en capturant de manière unique les métabolites exogènes qui encapsulent l'exposition externe et en les reliant aux perturbations endogènes. Ce lien mécaniste avec la transcriptomique, la protéomique et la métagénomique permet une perspective globale au niveau des systèmes et établit une forte plausibilité biologique.
  • Modèles informatiques : étendre ces données moléculaires aux évaluations prédictives des risques, en simulant divers scénarios d'exposition et des trajectoires de santé potentielles.
  • Biomarqueurs d'exposition : ils fournissent des mesures quantifiables et pertinentes pour l'homme de la dose interne, traduisant la présence de l'environnement en impact biologique.
  • Comparaisons entre cohortes : validation des résultats au niveau de la population, ce qui renforce la généralisation et garantit la confiance des autorités de réglementation.

2.4 Résumé

L'exposome offre une nouvelle façon de comprendre la santé en saisissant l'ensemble des facteurs environnementaux, sociaux et liés au mode de vie qui façonnent la biologie tout au long de la vie humaine. Plutôt que de considérer la maladie comme le produit d'expositions uniques ou de facteurs de risque isolés, l'exposome nous permet de suivre la manière dont ces influences complexes et cumulatives s'inscrivent dans notre biologie au fil du temps. Grâce à des technologies de pointe telles que la métabolomique et la multiomique, les chercheurs peuvent désormais détecter les premiers changements moléculaires déclenchés par ces expositions, souvent des décennies avant l'apparition d'une maladie clinique.

Les facteurs environnementaux ont un impact sur presque tous les systèmes biologiques. Les pesticides comme le diquat illustrent la façon dont les produits chimiques externes peuvent perturber l'intégrité de l'intestin, la régulation immunitaire et le métabolisme systémique. De même, la pollution atmosphérique accélère le vieillissement biologique et stimule les voies inflammatoires et cardiovasculaires. Les composés perturbateurs endocriniens tels que le BPA ou les PFAS modifient la signalisation hormonale et la programmation métabolique au cours de périodes critiques du développement, tandis que les facteurs liés à la nutrition et au mode de vie façonnent le métabolisme énergétique, la fonction mitochondriale et même la santé cérébrale. À travers ces divers exemples, le cadre de l'exposome relie des forces externes apparemment sans rapport avec des réseaux biologiques communs de stress, de réparation et d'adaptation.

En intégrant des données moléculaires, démographiques et environnementales, la recherche basée sur l'exposition nous permet de démêler ces interactions complexes. Cette approche fournit des preuves causales plus solides pour guider les stratégies de prévention, améliorer les décisions réglementaires et identifier de nouvelles cibles d'intervention. En fin de compte, l'exposome recadre la santé en passant d'un modèle réactif axé sur le traitement des maladies à un stade avancé à un modèle proactif axé sur la détection précoce, la prévention et la résilience. Au fur et à mesure que la capacité de mesurer et d'interpréter l'exposome augmentera, elle transformera la façon dont nous comprenons les origines de la maladie et donnera naissance à une nouvelle ère de santé publique de précision.