Introduction

Introduction

L'exposome désigne l'ensemble des expositions environnementales et des réponses biologiques associées qui façonnent la santé tout au long de la vie humaine. Introduit pour la première fois en 2005, ce concept a été développé pour compléter le génome dans la compréhension des causes complexes des maladies chroniques¹. Contrairement au génome, qui est relativement fixe, l'exposome est dynamique et façonné par un large éventail de facteurs externes et internes, notamment les polluants, l'alimentation, le stress, le comportement et les processus endogènes tels que l'inflammation et le métabolisme. En saisissant ce spectre complet d'expositions et de réponses, l'exposome fournit une lentille puissante à travers laquelle étudier l'étiologie des maladies, les disparités en matière de santé et l'impact de l'environnement sur la biologie humaine2^,3.

1.2 Composants de l'exposome

L'exposome est généralement classé en trois domaines interconnectés : interne, externe spécifique et externe général (figure 1.1)^4,5. Chaque domaine représente une couche différente d'exposition environnementale qui, ensemble, peuvent influencer les effets à long terme sur la santé.

1.2.1 Exposome interne

L'exposome interne comprend les réponses biologiques endogènes de l'organisme aux expositions environnementales. Il englobe des processus tels que le métabolisme, la réponse immunitaire, l'activité hormonale, le stress oxydatif, les interactions avec le microbiome intestinal et les modifications épigénétiques. Ces facteurs internes ne reflètent pas seulement la réponse de l'organisme aux facteurs de stress externes, mais contribuent également à la médiation des voies biologiques reliant l'exposition au risque de maladie6^,7.

• • Métabolisme et sous-produits métaboliques : Les processus métaboliques dans l'organisme produisent des molécules réactives telles que les espèces réactives de l'oxygène et d'autres métabolites toxiques qui peuvent endommager l'ADN, les protéines et les lipides. Lorsque le métabolisme est déréglé, comme dans le cas de l'obésité ou du diabète, ces sous-produits s'accumulent et contribuent au stress oxydatif et à l'inflammation chronique. Au fil du temps, ces processus peuvent conduire au développement de maladies cardiométaboliques, de la neurodégénérescence et du ^cancer3.
  • Microbiote intestinal : Le microbiome intestinal joue un rôle clé dans la santé en décomposant les composés alimentaires et environnementaux en molécules bioactives, notamment les acides gras à chaîne courte et les acides biliaires secondaires. Ces métabolites influencent le métabolisme de l'hôte, la fonction immunitaire et la signalisation cérébrale. Les perturbations de cet écosystème microbien, connues sous le nom de dysbiose, sont associées à des maladies telles que les maladies inflammatoires de l'intestin, le syndrome métabolique et les troubles du développement ^{neurologique8}.
  • Réponses hormonales et immunitaires : Les niveaux d'hormones (cortisol, œstrogène, insuline) et les signaux immunitaires (cytokines, prostaglandines) varient en réponse à des facteurs tels que le stress, l'infection, l'âge et l'alimentation. Ces systèmes régulent l'équilibre physiologique, l'inflammation et la réparation des tissus. Une perturbation chronique de la signalisation hormonale ou immunitaire, qu'elle soit due à un stress prolongé, à une mauvaise alimentation ou à des expositions environnementales, peut accroître la susceptibilité à un large éventail de pathologies, notamment les maladies auto-immunes, les troubles cardiovasculaires et les dysfonctionnements métaboliques8^,9.
  • Modifications épigénétiques : Les expositions environnementales telles que l'alimentation, le stress, les infections et les polluants chimiques peuvent entraîner des changements dans la régulation des gènes par le biais de mécanismes tels que la méthylation de l'ADN, la modification des histones et l'expression des microARN. Ces changements épigénétiques ne modifient pas la séquence d'ADN sous-jacente mais peuvent influencer la manière dont les gènes sont exprimés, potentiellement tout au long de la vie et même sur plusieurs générations. Ces modifications ont été associées à diverses maladies, notamment le cancer, les troubles métaboliques et les troubles du développement neurologique2^,8.

1.2.2 Exposome externe spécifique

Lorsque l'on considère l'exposome, il faut se rappeler que l'exposome externe spécifique fait référence aux expositions individuelles à l'environnement qui sont souvent modifiables par le biais du mode de vie ou de la politique.

• • Polluants chimiques : Cette catégorie comprend les polluants atmosphériques (p. ex. PM2,5, ozone), les produits chimiques industriels (p. ex. benzène, dioxines), les composés synthétiques tels que les substances per- et polyfluoroalkyles (PFAS) et les ingrédients présents dans les produits de consommation (p. ex. phtalates, bisphénol A). Nombre de ces substances agissent comme des perturbateurs endocriniens, des agents cancérigènes ou des neurotoxines5^,9.
  • Expositions professionnelles : Dans de nombreuses industries, les travailleurs sont confrontés à des substances dangereuses telles que l'amiante, la silice, les solvants et les métaux lourds. L'exposition à long terme est associée à des maladies telles que le mésothéliome, la broncho-pneumopathie chronique obstructive et les cancers ^{professionnels10}.
  • Agents infectieux : Les agents pathogènes tels que les virus, les bactéries et les parasites peuvent influencer le risque de maladie directement et en modulant les réponses immunitaires et ^{inflammatoires11}.
  • Facteurs liés au mode de vie : Des comportements tels que le tabagisme, la consommation d'alcool, l'alimentation et l'activité physique contribuent de manière déterminante au risque de maladie et peuvent exacerber les effets d'autres facteurs de ^stress environnementaux3.

1.2.3 Exposome externe général

L'exposome externe général englobe les conditions sociales, économiques et environnementales générales qui déterminent l'exposition des individus et de la population. Ces facteurs peuvent également influencer la vulnérabilité à des expositions spécifiques et jouer un rôle important dans l'apparition de disparités en matière de santé.

• • Le statut socio-économique influence la nature et l'ampleur des expositions par ses effets sur les environnements résidentiels, l'accès aux soins de santé, aux aliments nutritifs, à l'eau potable, à la stabilité du logement et à la proximité des risques environnementaux. Les populations ayant un statut socio-économique inférieur sont exposées de manière disproportionnée aux risques environnementaux, tels que la pollution atmosphérique et sonore, et subissent des niveaux plus élevés de stress psychosocial chronique. Ces expositions cumulées contribuent à des disparités de santé prononcées tout au long de la vie d'un ^individu12.
  • L'"environnement bâti", terme qui englobe les habitations, les lieux de travail, les écoles et les systèmes de transport, joue un rôle central dans la détermination de l'exposition aux agents physiques, chimiques et microbiens. Des facteurs tels que la ventilation, les matériaux de construction, la qualité de l'air intérieur et les microbiomes de surface peuvent influencer les risques sanitaires à long terme, en particulier pour les personnes qui passent la majeure partie de leur temps à l'^intérieur13.
  • Le changement climatique et les facteurs géographiques influencent considérablement l'exposome en modifiant les types, la fréquence et la gravité des expositions environnementales telles que les chaleurs extrêmes, la pollution atmosphérique et les maladies à transmission vectorielle. Les différences et les changements dans les conditions climatiques peuvent entraîner des risques d'exposition inégaux entre les populations et contribuer à des résultats sanitaires ^disparates14.
  • Le stress psychosocial chronique, y compris des facteurs tels que l'instabilité sociale, la discrimination et les expériences négatives vécues pendant l'enfance, peut perturber les systèmes physiologiques fondamentaux, notamment la réponse au stress, les voies immunitaires et neuroendocriniennes. Ces perturbations ont été associées à un large éventail d'effets néfastes sur la santé, en particulier lorsque le stress est maintenu ou subi pendant des périodes sensibles du ^{développement15}.

Figure 1.1 : L'exposome (interne, externe spécifique et externe général) est une compilation de toutes les influences physiques, chimiques, biologiques et sociales qui ont un impact sur la biologie.

La métabolomique comme outil de recherche sur les exposomes

La métabolomique s'est imposée comme un outil central dans la recherche sur l'exposome en raison de sa capacité à fournir un instantané à haute résolution des petites molécules exogènes et endogènes présentes dans l'organisme. La métabolomique peut détecter des signatures d'expositions environnementales, d'apports alimentaires, de métabolisme microbien et de réponses physiologiques en analysant des biofluides tels que le sang ou l'urine. Elle est donc particulièrement adaptée à la caractérisation de l'exposome interne et à l'identification de biomarqueurs précoces de maladies. En outre, les approches métabolomiques non ciblées permettent de découvrir des associations exposition-maladie qui n'avaient pas été identifiées auparavant. Des travaux récents ont démontré l'utilité de plateformes à grande échelle capables de quantifier plus de 1 000 substances chimiques, ce qui élargit le champ d'application du ^profilage de l'exposome16. En outre, les méthodologies métabolomiques en évolution, telles que celles basées sur la chromatographie liquide et la spectrométrie de masse (LC-MS), fournissent les outils nécessaires pour relier les signatures d'exposition aux résultats biologiques dans les ^études sur la santé environnementale17. La figure 1.2 illustre la couverture des plateformes Metabolon pour l'étude de l'exposome.

Figure 1.2 : Les services deMetaboloncomprennent le Global Discovery Panel et le Metal Ions Panel, qui couvrent de manière exhaustive les exposomes externes et internes spécifiques :

1.4 Résumé

L'exposome offre un cadre complet et dynamique pour comprendre comment les facteurs environnementaux contribuent à la santé et à la maladie tout au long de la vie. L'exposome permet aux chercheurs de cartographier le réseau complexe d'interactions entre l'environnement et la biologie en classant les expositions dans des domaines internes, externes spécifiques et externes généraux. Comme les outils de mesure et d'intégration de ces expositions continuent de s'améliorer, l'exposome est prometteur pour la découverte de nouvelles voies pathologiques et l'élaboration de stratégies de santé publique de précision. Néanmoins, la recherche sur l'exposome reste intrinsèquement complexe, car il est difficile de saisir toute la gamme des expositions au cours de la vie et des réponses individuelles. Dans les prochains chapitres de ce guide, nous allons explorer certaines de ces complexités, examiner les défis associés à la recherche sur l'exposome, les façons dont la métabolomique et Metabolon peuvent relever ces défis, puis explorer des exemples concrets qui montrent comment la recherche sur l'exposome a contribué à façonner la politique de santé publique et à faire progresser les initiatives de médecine de précision.