Fonction et maladie des poumons

La reprogrammation métabolique est depuis longtemps reconnue comme une caractéristique du cancer. La métabolomique peut aider à démêler la relation entre les événements métaboliques et le risque de maladie, la progression et la réponse au traitement dans tous les cancers, y compris le cancer du poumon, permettant l'identification de biomarqueurs plus robustes pour la prédiction du risque, le pronostic et la réponse au traitement. La combinaison de plusieurs ensembles de données omiques est une approche particulièrement puissante dans la recherche sur le cancer. 

En combinant des données d'expression génique et de métabolomique provenant de tissus et de lignées cellulaires cancéreuses, les chercheurs ont démontré que l'enzyme glycolytique alpha-enolase (ENO1) est responsable de la prolifération et des métastases dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Ces données ont permis de clarifier le rôle d'ENO1 dans l'augmentation du métabolisme du glucose dans le CPNPC et d'identifier cette enzyme comme une cible thérapeutique potentielle. Une autre étude multi-omique combinant des données transcriptomiques, métabolomiques et génomiques provenant de tumeurs NSCLC a identifié un rôle pour l'adénosine diphosphate dans la promotion des métastases, identifiant ainsi une autre cible thérapeutique potentielle dans le NSCLC. 

L'analyse métabolomique et l'analyse de l'expression génétique de tumeurs provenant de modèles animaux et de tissus tumoraux de patients humains ont également révélé l'activation de la voie de biosynthèse de l'hexosamine (HBP) dans un sous-ensemble particulièrement agressif de NSCLC (KRAS/LKB1 co-mutant). L'inhibition de l'enzyme HBP Glutamine-Fructose-6-Phosphate Transaminase 2 (GFPT2) a ralenti la croissance des cellules tumorales dans les modèles in vitro et in vivo, ce qui fait de GFPT2 une cible thérapeutique prometteuse.

Fu Q, Liu Y, Fan Y et al. Alpha-enolase promotes cell glycolysis, growth, migration, and invasion in non-small cell lung cancer through FAK-mediated PI3K/AKT pathway. J Hematol Oncol. 2015;8. doi : 10.1186/s13045-015-0117-5

Kim J, Lee HM, Cai F. et al.The hexosamine biosynthesis pathway is a targetable liability in KRAS/LKB1-mutant lung cancer. Nat Metab. 2020;2(12). doi : 10.1038/s42255-020-00316-0

La métabolomique permet d'identifier les différences physiologiques qui peuvent stratifier les patients et guider les approches thérapeutiques pour les sous-types de maladies.Par exemple, le syndrome de détresse respiratoire aiguë a des causes diverses, qui peuvent être associées à des atteintes immunitaires sous-jacentes différentes malgré une présentation clinique et des manifestations pathologiques similaires.En utilisant la métabolomique, les chercheurs ont comparé le syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par le sepsis bactérien et le syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par le COVID-19, identifiant plusieurs voies thérapeutiques pertinentes et soulignant la possibilité d'utiliser les inhibiteurs de JAK pour améliorer les résultats du syndrome de détresse respiratoire aigu induit par le sepsis bactérien.En outre, les chercheurs ont utilisé des réseaux multi-omiques pour identifier des signatures de lésions rénales aiguës et de thrombocytose associées aux voies de signalisation IL-17, MAPK et TNF et aux molécules d'adhésion cellulaire, et ont suggéré qu'une thérapie combinée ciblant deux ou plusieurs de ces voies pourrait s'avérer bénéfique.

Batra R, Whalen W, Alvarez-Mulett S, et al. Multi-omic comparative analysis of COVID-19 and bacterial sepsis-induced ARDS. PLoS Pathog. 2022;18(9):e1010819. doi : 10.1371/journal.ppat.1010819

La métabolomique peut être utilisée pour prédire les chances de succès d'une transplantation pulmonaire en identifiant des biomarqueurs indiquant à la fois des organes transplantés plus sains et des dommages plus importants au cours de la transplantation elle-même. En combinant les données d'expression génique et de métabolomique sur les poumons reperfusés, les chercheurs ont déterminé que l'augmentation du stress oxydatif via le métabolisme des purines est un événement métabolique important pendant la reperfusion et peut être un indicateur important des lésions ischémiques de reperfusion. Ces données suggèrent que les approches visant à réduire le stress oxydatif, potentiellement en ciblant le métabolisme des purines, peuvent aider à réduire les lésions ischémiques pendant la transplantation pulmonaire. 

L'analyse métabolomique des poumons de donneurs soumis à une perfusion ex vivo avant la transplantation a révélé qu'une petite collection de métabolites, dont la palmitoyl-sphingomyéline, le 5-aminovalérate, la décanoylcarnitine, la N2-méthylguanosine, le 5-aminovalérate, l'oléamide et la décanoylcarnitine, étaient fortement corrélés avec les résultats de la transplantation. Ces données ouvrent une fenêtre sur les biomarqueurs potentiels qui peuvent être utilisés pour identifier les poumons transplantés qui risquent d'être moins performants et pour développer des approches visant à améliorer l'état de ces poumons avant la transplantation. De même, une autre étude a utilisé la métabolomique pour démontrer que le stockage au froid à 10oC préservait la santé mitochondriale et la fonction de l'organe du donneur, fournissant ainsi un autre mécanisme pour améliorer les chances de réussite de la transplantation.

Baciu, C., Shin, J., Hsin, M. et al. Altered purine metabolism at reperfusion affects clinical outcome in lung transplantation. Thorax. 2023;78(3). doi : 10.1136/thoraxjnl-2021-217498

Hsin, M.K., Zamel, R., Cypel, M. et al. Metabolic Profile of Ex Vivo Lung Perfusate Yields Biomarkers for Lung Transplant Outcomes. Ann Surg. 2018;267(1). doi : 10.1097/SLA.0000000000002016

Ali A, Wang A, Ribeiro RV, et al. Static lung storage at 10°C maintains mitochondrial health and preserves donor organ function. Sci Transl Med. 2021;13(611):eabf7601. doi : 10.1126/scitranslmed.abf7601