Función pulmonar y enfermedad

Hace tiempo que se sabe que la reprogramación metabólica es un rasgo distintivo del cáncer. La metabolómica puede ayudar a desentrañar la relación entre los eventos metabólicos y el riesgo de enfermedad, la progresión y la respuesta al tratamiento en todos los tipos de cáncer, incluido el de pulmón, permitiendo la identificación de biomarcadores más sólidos para la predicción del riesgo, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. La combinación de múltiples conjuntos de datos ómicos es un enfoque especialmente potente en la investigación del cáncer. 

Combinando datos de expresión génica y metabolómica de tejidos y líneas celulares cancerosos, los investigadores demostraron que la enzima glucolítica alfa-enolasa (ENO1) es responsable de la proliferación y la metástasis en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Estos datos ayudaron a aclarar el papel de ENO1 en el aumento del metabolismo de la glucosa en el CPNM e identificaron esta enzima como posible diana terapéutica. Otro estudio multiómico que combina datos transcriptómicos, metabolómicos y genómicos de tumores de CPNM identificó el papel del difosfato de adenosina en la promoción de la metástasis, lo que supone otra posible diana terapéutica en el CPNM. 

Los análisis metabolómicos y de expresión génica de tumores procedentes de modelos animales y tejidos tumorales de pacientes humanos también revelaron la activación de la vía de biosíntesis de hexosamina (HBP) en un subconjunto especialmente agresivo de CPNM (KRAS/LKB1 comutante). La inhibición de la enzima HBP Glutamina-Fructosa-6-Fosfato Transaminasa 2 (GFPT2) ralentizó el crecimiento de las células tumorales tanto en modelos in vitro como in vivo, lo que apunta a la GFPT2 como una prometedora diana terapéutica.

Fu Q, Liu Y, Fan Y et al. La alfa-enolasa promueve la glucólisis celular, el crecimiento, la migración y la invasión en el cáncer de pulmón de células no pequeñas a través de la vía PI3K/AKT mediada por FAK. J Hematol Oncol. 2015;8. doi: 10.1186/s13045-015-0117-5

Kim J, Lee HM, Cai F. et al.The hexosamine biosynthesis pathway is a targetable liability in KRAS/LKB1-mutant lung cancer. Nat Metab. 2020;2(12). doi: 10.1038/s42255-020-00316-0

La metabolómica ayuda a identificar diferencias fisiológicas que pueden estratificar a los pacientes y orientar el tratamiento de los subtipos de enfermedad.Por ejemplo, el síndrome de distrés respiratorio agudo tiene diversas causas, que pueden estar asociadas a una afectación inmunitaria subyacente diferente a pesar de una presentación clínica y una manifestación patológica similares.Mediante el uso de la metabolómica, los investigadores compararon el SDRA inducido por sepsis bacteriana y el inducido por COVID-19, identificando varias vías terapéuticamente relevantes y destacando el potencial de utilizar inhibidores de JAK para mejorar los resultados en el SDRA inducido por sepsis bacteriana.Además, los investigadores utilizaron redes multiómicas para identificar firmas de lesión renal aguda y trombocitosis asociadas a las vías de señalización IL-17, MAPK y TNF y a moléculas de adhesión celular, y sugirieron que una terapia combinada dirigida a dos o más de ellas podría resultar beneficiosa.

Batra R, Whalen W, Alvarez-Mulett S, et al. Multi-omic comparative analysis of COVID-19 and bacterial sepsis-induced ARDS. PLoS Pathog. 2022;18(9):e1010819. doi: 10.1371/journal.ppat.1010819

La metabolómica puede utilizarse para predecir las probabilidades de éxito de un trasplante de pulmón mediante la identificación de biomarcadores indicativos tanto de órganos trasplantados más sanos como de un mayor daño durante el propio trasplante. Combinando datos de expresión génica y metabolómica en pulmones reperfundidos, los investigadores determinaron que el aumento del estrés oxidativo a través del metabolismo de las purinas es un acontecimiento metabólico significativo durante la reperfusión y puede ser un indicador importante de lesión isquémica por reperfusión. Estos datos sugieren que los enfoques para reducir el estrés oxidativo, potencialmente dirigiéndose al metabolismo de las purinas, pueden ayudar a reducir la lesión isquémica durante el trasplante de pulmón. 

El análisis metabolómico de los pulmones de donantes sometidos a perfusión ex vivo antes del trasplante reveló que un pequeño grupo de metabolitos, como la palmitoil-esfingomielina, el 5-aminovalerato, la decanoilcarnitina, la N2-metilguanosina, el 5-aminovalerato, la oleamida y la decanoilcarnitina, estaban altamente correlacionados con los resultados del trasplante. Estos datos ofrecen una ventana a biomarcadores potenciales que pueden utilizarse para identificar los pulmones trasplantados que pueden tener menos éxito y desarrollar enfoques para mejorar las condiciones de estos pulmones antes del trasplante. Del mismo modo, otro estudio utilizó la metabolómica para demostrar que el almacenamiento en frío a 10oC preservaba la salud mitocondrial y la función del órgano donante, proporcionando otro mecanismo para mejorar la probabilidad de éxito del trasplante.

Baciu, C., Shin, J., Hsin, M. et al. Altered purine metabolism at reperfusion affects clinical outcome in lung transplantation. Thorax. 2023;78(3). doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217498

Hsin, M.K., Zamel, R., Cypel, M. et al. Metabolic Profile of Ex Vivo Lung Perfusate Yields Biomarkers for Lung Transplant Outcomes. Ann Surg. 2018;267(1). doi: 10.1097/SLA.0000000000002016

Ali A, Wang A, Ribeiro RV, et al. El almacenamiento pulmonar estático a 10 °C mantiene la salud mitocondrial y preserva la función del órgano donante. Sci Transl Med. 2021;13(611):eabf7601. doi: 10.1126/scitranslmed.abf7601