Multiómica
Investigación transcriptómica
Utilizar la metabolómica para obtener información adicional del transcriptoma
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Recursos transcriptómicos destacados
La metabolómica complementa a la transcriptómica
Los investigadores estudian la expresión génica identificando y midiendo los transcritos de ARN. La transcriptómica revela el perfil de expresión génica para mostrar cómo responde una célula a las señales intra y extracelulares. Estos datos ayudan a caracterizar los mecanismos que regulan diversos procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Sin embargo, no todos los transcritos se traducen en proteínas, lo que significa que el transcriptoma por sí solo no puede ofrecer una imagen completa de los mecanismos celulares y moleculares.
La metabolómica puede mejorar significativamente la investigación transcriptómica al proporcionar una visión dinámica de los resultados funcionales de la expresión génica. Mientras que la transcriptómica se centra en la cuantificación de los transcritos de ARN para inferir la actividad génica, la metabolómica examina las pequeñas moléculas producidas durante los procesos metabólicos, que son productos directos de las funciones celulares. Al integrar estos dos enfoques, los investigadores pueden correlacionar los cambios en la expresión génica con alteraciones en los perfiles metabólicos, con lo que obtienen una comprensión más profunda de las respuestas celulares y los mecanismos reguladores. Esta sinergia permite identificar vías metabólicas influidas por expresiones génicas específicas, revelando posibles biomarcadores y dianas terapéuticas. En última instancia, la combinación de metabolómica y transcriptómica facilita una visión más completa de los sistemas biológicos, vinculando el genotipo con el fenotipo de forma significativa.
Más información sobre el transcriptoma gracias a la metabolómica
Los metabolitos son las pequeñas moléculas reactivas, intermedias y productos del metabolismo que reflejan las aportaciones del transcriptoma, el proteoma, el microbioma y el medio ambiente. Los metabolitos también representan el paso terminal del dogma central de la biología, lo que los convierte en el reflejo más cercano del estado de salud en tiempo real de una célula, tejido u organismo. La metabolómica ha pasado a ser reconocida como una herramienta potente y complementaria de la transcriptómica, y el valor de incluirla en los estudios transcriptómicos queda demostrado en los casos prácticos que se comentan a continuación.
Descubrimiento de biomarcadores y caracterización de mecanismos de enfermedad
La tuberculosis (TB) afecta a 1,1 millones de niños al año y provoca unas 200.000 muertes. Aunque las pruebas moleculares rápidas son sensibles, su especificidad es relativamente baja y requieren una recogida de muestras invasiva. La tuberculosis induce profundos cambios en el metabolismo energético y proteico sistémico que pueden identificarse en la sangre, lo que sugiere que los biomarcadores sanguíneos podrían resolver las limitaciones actuales de las pruebas de diagnóstico de la tuberculosis. Para probar esta hipótesis, un grupo de investigación realizó metabolómica longitudinal y transcriptómica en una gran cohorte de pacientes pediátricos con TB e integró estos conjuntos de datos para cada participante en el momento del diagnóstico y a lo largo del tratamiento. Identificaron tres metabolitos que identificaban correctamente el estado de la TB en el momento del diagnóstico (AUC = 0,66), y un conjunto de cuatro metabolitos que identificaban correctamente el estado de la TB un mes después del tratamiento (AUC = 0,86). Los análisis de enriquecimiento de vías correlacionaron esos metabolitos con genes metabólicos regulados por p53, traducción mitocondrial e interacciones inmunorreguladoras entre células linfoides y no linfoides. En general, este estudio demuestra que el uso de la metabolómica junto con la transcriptómica no sólo identifica nuevos biomarcadores de diagnóstico, sino que también revela información mecanicista que no se habría deducido únicamente a partir de la transcriptómica.
Dutta N et. al. Integration of metabolomics and transcriptomics reveals novel biomarkers in the blood for tuberculosis diagnosis in children. Sci Rep. 2020 Nov 11;10(1):19527. PMID: 33177551
Ciencia de los alimentos
Aunque los cultivos modificados genéticamente (MG) son seguros para el consumo, la introducción de genes que confieren resistencia a insectos y herbicidas puede dar lugar a una integración aleatoria en regiones genómicas no deseadas, lo que provocaría un bajo rendimiento, la división del tallo y un menor contenido nutricional. Para comprender mejor estos efectos potenciales, un grupo de investigación evaluó los efectos de la modificación genética en Z58, una cepa comercial de maíz cultivada principalmente en China. Utilizaron perfiles globales de metabolómica y transcriptómica para comparar el grado de variación del Z58 modificado genéticamente (MG) con su cepa no MG. Para modificar genéticamente el Z58 introdujeron el casete del gen HIR, que confiere resistencia a insectos y herbicidas. Se compararon cultivos transgénicos y no transgénicos cultivados en la misma y en diferentes regiones medioambientales de China. La modificación genética aumentó la expresión de los diacilgliceroles, pero esta diferencia tuvo poco efecto en el fenotipo de los cultivos. Las diferencias más significativas en transcriptómica y metabolómica se observaron entre cultivos cultivados en distintos entornos. 894 genes se expresaron de forma diferente en función de la temperatura. A altas temperaturas, las vías relacionadas con el estrés abiótico, incluido el metabolismo de la arginina/prolina, se enriquecieron. Por el contrario, las bajas temperaturas enriquecieron las vías relacionadas con la lesión de membranas y la producción de especies reactivas del oxígeno. En conjunto, estos datos mostraron que la composición molecular del maíz transgénico Z58 es en general similar a la de su homólogo no transgénico y que las diferencias entre el estado molecular de cada cepa de maíz dependían en gran medida del entorno. Este estudio demuestra que los análisis multiómicos son herramientas valiosas para evaluar la seguridad y la integridad molecular de los cultivos MG. La investigación futura debe seguir empleando enfoques ómicos integrales en diversas regiones ecológicas para garantizar la resistencia ambiental y genética de los cultivos transgénicos.
Fu W et. al. Evaluation on reprogrammed biological processes in transgenic maize varieties using transcriptomics and metabolomics. Sci Rep. 2021 Jan 21;11(1):2050. PMID: 33479482.
Ciencias del deporte y del ejercicio
Cada vez hay más pruebas de que los deportes de contacto afectan a la salud neurológica. Sin embargo, no se conocen bien los mecanismos que regulan la aparición y perpetuación de daños neurológicos en este contexto. Para comprender mejor este fenómeno, un grupo de investigación utilizó estadísticas de mediación basadas en permutaciones para integrar la metabolómica, las mediciones de miARN neuroinflamatorios y un control motor basado en realidad virtual para investigar las relaciones multiescala en jugadores de fútbol universitario durante una temporada de fútbol. En 14 mediaciones (seis antes de la temporada y ocho a lo largo de la temporada), se demostró que los metabolitos mediaban la relación estadística entre los miARN neuroinflamatorios y el control motor basado en la realidad virtual. Investigaciones posteriores mostraron que estos metabolitos mediadores eran sistemáticamente ácidos grasos de cadena media-larga y que los metabolitos del ciclo del ácido tricarboxílico disminuían a lo largo de la temporada. Esto condujo a la hipótesis de que los impactos repetitivos en la cabeza aumentan los miARN neuroinflamatorios que impiden la b-oxidación de los ácidos grasos, lo que conduce a un aumento de los niveles de ácidos grasos de cadena media-larga que no pueden metabolizarse. Esto a su vez disminuye los metabolitos del ciclo del ácido tricarboxílico, lo que lleva a una menor producción de GTP/FADH2/NADH y a la subsiguiente crisis energética que compromete el control motor. En conjunto, estos hallazgos sugieren un nuevo marco mecanicista para el daño neurológico inducido por lesiones y demuestran el conocimiento que la metabolómica puede proporcionar cuando se evalúa junto con la transcriptómica en estudios mecanicistas.
Vike N et. al. A preliminary model of football-related neural stress that integrates metabolomics with transcriptomics and virtual reality. iScience. 2021 Dic 15;25(1):103483. PMID: 35106455
Aplicaciones de la metabolómica a la investigación transcriptómica
- EDescubrimiento de biomarcadores
- EMecanismos de aparición y progresión de la enfermedad
- ECaracterización de las interacciones transcrito-metabolito
- EBiología de sistemas
- ERedes gen-metabolito
- EEvaluación de la respuesta terapéutica
- ECaracterización del mecanismo de acción de nuevas terapias
- EAnálisis de vías
"Al combinar la metabolómica y el análisis del transcriptoma, se pueden investigar los niveles de metabolitos y ARNm, aprovechando las disparidades y sinergias entre estos dos estudios histológicos. Este enfoque permite una evaluación exhaustiva de la expresión génica, desvelando hallazgos novedosos que no son alcanzables mediante la histología individual convencional."
Chen, W., Guo, W., Li, Y. et al.
Integrative analysis of metabolomics and transcriptomics to uncover biomarkers in sepsis. Sci Rep 14, 9676 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-59400-0
Integración de la metabolómica y la transcriptómica para analizar la respuesta hepática al estrés térmico en pollos
En la industria avícola, el estrés térmico es una causa importante de morbilidad del ganado y de baja eficiencia alimentaria. El hígado es un importante regulador del metabolismo y controla muchos procesos fisiológicos que se ven comprometidos por el estrés térmico prolongado. Para desarrollar intervenciones dietéticas que puedan mitigar el impacto negativo del estrés térmico, un grupo investigó los mecanismos que regulan la respuesta al estrés térmico en el hígado del pollo de engorde moderno.
Dado que los datos metabolómicos identifican cambios en los compuestos biológicamente activos y el ARN-seq identifica genes que regulan los cambios metabólicos, este grupo de investigación combinó la expresión de ARN-seq y los perfiles metabolómicos del hígado para identificar genes y compuestos que funcionan como biomoléculas asociadas al estrés térmico. Desarrollaron un proceso estadístico compuesto por k-means, bosques aleatorios y agrupaciones jerárquicas. También aplicaron métodos de aprendizaje estadístico a los datos metabolómicos y transcriptómicos para centrar su análisis en un módulo central de genes hepáticos enriquecidos.
Figura 1. Los niveles de las enzimas reguladoras cambian a medida que se producen cambios en la expresión génica.
Su enfoque estadístico dio prioridad a muchos lípidos con un conjunto diverso de funciones estructurales y de señalización. Dado que la respuesta al estrés térmico implica el mantenimiento de la integridad celular y de las membranas y que los ácidos grasos saturados e insaturados influyen en la expresión de las proteínas de choque térmico, este resultado concuerda con hallazgos anteriores. Varios antioxidantes y sus precursores, como el glutatión y la cisteinilglicina, también se enriquecieron, lo que sugiere un intento de mitigar el daño celular de los intermediarios tóxicos resultantes del aumento de la producción de energía. Esto se vio apoyado por el aumento de azúcares y metabolitos relacionados con la energía. Por último, identificaron metabolitos clave implicados en la gluconeogénesis, la gliceroneogénesis y el catabolismo de aminoácidos, lo que sugiere que la glicina se desvía hacia la gluconeogénesis bajo estrés térmico y contribuye a la producción de F6P. Al mismo tiempo, los aminoácidos de las proteínas catabolizadas alimentan la disociación de la gluconeogénesis de la gliceroneogénesis bajo estrés térmico. Con la ayuda de la metabolómica, este estudio ha revelado nuevos conocimientos sobre la regulación del estrés térmico que sugieren candidatos para estudios de seguimiento con suplementos alimenticios. La investigación futura puede aprovechar estos hallazgos para explorar programas de cría específicos o suplementos dietéticos que mitiguen los efectos adversos del estrés térmico, con el objetivo de mejorar la resistencia y la productividad de las aves de corral en condiciones climáticas cada vez más variables.
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