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Óxido de trimetilamina

TMAO

Fórmula lineal

C3H9NO

Sinónimos

TMAO, Trimetiloxamina

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El óxido de trimetilamina (TMAO) es un compuesto orgánico producido por enzimas hepáticas y también como subproducto del metabolismo microbiano intestinal. Alimentos como la carne, el marisco, los productos lácteos y los huevos1 contienen aminas como la colina, la betaína y la carnitina, que los microbios intestinales metabolizan en trimetilamina (TMA). A continuación, ésta entra en la circulación y acaba llegando al hígado. Allí, es oxidada por la flavina monooxigenasa hepática para formar trimetilamina-N-óxido (TMAO), que entra en la circulación y puede medirse en el plasma. Algunos TMA, en lugar de viajar al hígado, pueden ser metabolizados por las bacterias intestinales en TMAO.
El TMAO fue descubierto e investigado originalmente como un osmolito, una pequeña molécula que contribuye a la regulación de la presión osmótica en células y tejidos. Puede proteger la conformación nativa de las proteínas frente a los efectos desnaturalizantes de la urea2 y estabilizar las estructuras proteicas frente a la elevada presión osmótica e hidrostática que se encuentra en las profundidades oceánicas. Por ello, se encuentra en altos niveles en los peces marinos de aguas profundas.

El óxido N de trimetilamina y el microbioma intestinal

Aunque varios factores, como la edad, la dieta, el estado de la enfermedad y el microbioma intestinal, pueden influir en las concentraciones plasmáticas de TMAO, las investigaciones han demostrado que el metabolismo de la microbiota intestinal puede tener un mayor impacto en los niveles plasmáticos de TMAO que las comidas recientes3. Esto subraya el importante papel del metabolismo del microbioma intestinal en la influencia sobre la salud y la enfermedad humanas. En concreto, las concentraciones plasmáticas de TMAO se correlacionaron directamente con un aumento de la proporción Firmicutes:Bacteroidetes, cuyo equilibrio está relacionado con la salud4. Además, se han observado niveles más altos de bacterias productoras de butirato en el intestino en individuos con niveles plasmáticos más bajos de TMAO3. En la literatura se ha descrito ampliamente una conexión entre la TMAO producida por el microbioma intestinal y el riesgo de padecer varias enfermedades crónicas5.

N-óxido de trimetilamina y enfermedad cardiovascular

Desde que en 2011 se informó por primera vez de una correlación entre los niveles de TMAO y las enfermedades cardiovasculares (ECV), numerosos estudios han corroborado estos resultados, y la TMAO se ha propuesto como biomarcador de ECV6. En un estudio, los niveles elevados de TMAO en plasma se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad por insuficiencia cardiaca, mientras que los niveles más bajos se asociaron con un mejor pronóstico7. Además, una revisión de 14 metanálisis informó de una asociación entre el aumento de la concentración circulante de TMAO y la mortalidad por ECV, la hipertensión y los principales acontecimientos cardiovasculares adversos8, que a menudo incluyen el ictus no mortal, el infarto de miocardio no mortal y la muerte cardiovascular.

La relación entre la dieta y los niveles de TMAO con el riesgo de enfermedad cardiovascular está bien documentada en la bibliografía. Las dietas occidentales ricas en alimentos de origen animal, como la carne roja, son ricas en TMA y, por tanto, afectan tanto a la composición como al metabolismo de la microbiota intestinal. Los pacientes con hipertensión albergan más enzimas derivadas de bacterias intestinales relacionadas con la producción de TMA que los controles sanos8. Además, se ha demostrado que la producción microbiana de TMAO influye en la hiperreactividad plaquetaria y la formación de coágulos sanguíneos9. Además, los estudios han informado de una conexión entre la dieta, los niveles de TMAO y la carga de aterosclerosis coronaria. Aunque aún no se han dilucidado los mecanismos moleculares exactos que subyacen a esta relación, múltiples estudios han sugerido que el TMAO dietético favorece la aterosclerosis -que puede desembocar en enfermedad coronaria si no se controla- a través de una combinación de mal control metabólico (concretamente, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina), sobreexpresión de marcadores inflamatorios1 y alteración del metabolismo de los ácidos biliares10.

N-óxido de trimetilamina y diabetes de tipo 2

Dada la conexión entre el TMAO dietético y la intolerancia a la glucosa/resistencia a la insulina8, no es de extrañar que múltiples estudios hayan informado de una asociación positiva entre las concentraciones de TMAO y un mayor riesgo de diabetes mellitus de tipo 211. Los estudios en animales han empezado a arrojar luz sobre el mecanismo que subyace a esta asociación, sugiriendo que el TMAO puede exacerbar la intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia al bloquear la vía de señalización de la insulina hepática y provocar la inflamación del tejido adiposo12. Por el contrario, en modelos de ratón, el silenciamiento de la monooxigenasa-3 que contiene flavina (FMO3), la enzima hepática que genera TMAO, disminuye tanto los niveles de TMAO como los de glucosa en plasma13. Se planteó la hipótesis de que el efecto inesperado sobre la glucosa se producía a través de la FMO3, que actuaba en un proceso independiente de la TMAO.

N-óxido de trimetilamina y salud y enfermedad renal

Un nivel elevado de TMAO también se asocia a un deterioro de la función renal. Aunque la tasa de eliminación renal de este metabolito suele ser elevada, la insuficiencia renal en la enfermedad renal crónica (ERC) reduce la eliminación de TMAO en los pacientes con ERC, lo que eleva los niveles plasmáticos tanto de TMAO como de colina10 y agrava la función renal deficiente8. En un estudio de pacientes en hemodiálisis, aquellos con enfermedad renal terminal tenían niveles basales más elevados de TMA y TMAO, y los análisis metabolómicos apuntan a que el TMAO es un biomarcador potencial de la ERC14.

Lo más probable es que estos efectos estén mediados por procesos inflamatorios inducidos por la TMAO15,16. Utilizando un modelo de enfermedad renal crónica en ratas, los investigadores observaron que la TMAO promueve la inflamación vascular, la calcificación vascular y la fibrosis miocárdica a través de la activación del inflamasoma NLRP3 y la vía de señalización NF-κB14.

N-óxido de trimetilamina y cáncer

El consumo elevado de productos de origen animal es un factor de riesgo del cáncer colorrectal (CCR), y los estudios metabolómicos han revelado niveles alterados de TMAO y colina en pacientes con CCR17,18. En concreto, las concentraciones de TMAO eran mayores en los tejidos tumorales17, mientras que los niveles de colina en plasma estaban disminuidos18.

Aunque el mecanismo exacto que subyace a esta conexión no está totalmente dilucidado, existen pruebas de que la TMAO aumenta la secreción de VEGF-A para promover la proliferación celular del CCR in vitro. Esto se ve corroborado por estudios in vivo en ratones, en los que el aumento de TMAO sistémico inducido por la alimentación prolongada con colina provocó la formación de nuevos vasos sanguíneos y un mayor crecimiento tumoral19. Además, otros grupos han demostrado que la TMAO puede contribuir al desarrollo del CCR activando la vía oncogénica WNT y promoviendo un microambiente inmunosupresor20. Algunos estudios también han sugerido la existencia de un vínculo con el microbioma, informando de niveles más elevados de genes microbianos de colina-trimetilamina-liasa en pacientes con CCR20.

TMAO en la investigación

En agosto de 2023, hay más de 500 citas para "TMAO" en publicaciones de investigación(*excluyendo libros y documentos) en PubMed. El extenso número de publicaciones que relacionan el TMAO con diversos trastornos relacionados con la dieta occidental sugiere que cualquier investigador interesado en la relación entre este metabolito y afecciones como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer debería considerar la posibilidad de incluir análisis cuantitativos del TMAO en su estudio.

Referencias

  1. El Hage R, Al-Arawe N, and Hinterseher I. The Role of the Gut Microbiome and Trimethylamine Oxide in Atherosclerosis and Age-Related Disease. Int J Mol Sci 2023;24(3):2399.
  2. Querio G, Antoniotti S, Gallo MP, et al. Modulation of Endothelial Function by TMAO, a Gut Microbiota-Derived Metabolite. Int J Mol Sci 2023;24(6):5806.
  3. James KL, Gertz ER, y Bennett BJ. Dieta, microbioma fecal y óxido N de trimetilamina en una cohorte de adultos metabólicamente sanos de los Estados Unidos. Nutrients 2022;14:1376.
  4. Stojanov S, Berlec A, and Štrukelj B. The Influence of Probiotics on the Firmicutes/Bacteroidetes Ratio in the Treatment of Obesity and Inflammatory Bowel disease. Microorganismos. 2020;8(11):1715.
  5. Constantino-Jonapa LA, Espinoza-Palacios Y, Aguirre-García MM, et al. Contribución del óxido N de trimetilamina (TMAO) a las enfermedades inflamatorias y degenerativas crónicas. Biomedicinas 2023;11(2):431.
  6. Zheng Y y He JQ. Pathogenic Mechanisms of Trimethylamine N-Oxide-Induced Atherosclerosis and Cardiomyopathy. Curr. Vasc. Pharmacol. 2022;20(1):29-36.
  7. Lv S, Wang Y, Zhang W, et al. óxido de trimetilamina: un objetivo potencial para la terapia de la insuficiencia cardíaca. Heart 2022;108(12):917-922.
  8. Li D, Lu Y, Li X et al. Metabolito trimetilamina-N-óxido derivado de la microbiota intestinal y múltiples resultados de salud: una revisión general y un metaanálisis actualizado. Am J Clin Nutry 2022;116(1):230-243.
  9. Zhu W, Gregory JC, Hazen SL, et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell 2016;165(1)111-124.
  10. Velásquez MT, Ramezani A, Manal A et al. N-óxido de trimetilamina: Lo bueno, lo malo y lo desconocido. Toxins (Basilea) 2016;8(11):326.
  11. Zhuang R, Ge X, Zhou X, et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine N-oxide and the risk of diabetes: Una revisión sistemática y un metanálisis de dosis-respuesta. Obes Rev 2019;20(6)883-894.
  12. Gao X, Liu X, Wang Y, et al. trimetilamina dietética N-óxido exacerba la tolerancia a la glucosa alterada en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. J Biosci Bioeng 2014;118(4):476-81.
  13. Shih DM, Wang Z, Charugundla S, et al. La flavina que contiene monooxigenasa 3 ejerce amplios efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos y la aterosclerosis. J Lipid Res 2015;56(1):22-37.
  14. Zixin Y, Lulu C, Xiangchang Z et al. TMAO as a potential biomarker and therapeutic target for chronic kidney disease: A review. Front Pharmacol 2022;13:929262.
  15. Fang Q, Zheng B, Ouyang D, et al. Trimethylamine N-Oxide Exacerbates Renal Inflammation and Fibrosis in Rats with Diabetic Kidney Disease. Front Physiol 2021;12,682482.
  16. Wang Z, Bergeron N, Hazen, SL, et al. Impacto de la dieta crónica de carne roja, carne blanca o proteína no cárnica en el metabolismo del óxido N de trimetilamina y la excreción renal en hombres y mujeres sanos. Eur Heart J 2019;40(7),583-594.
  17. Wang H, Wang L, Zhao YL, et al. (1)H NMR-based metabolic profiling of human rectal cancer tissue. Mol Cancer 2013;12(1)121.
  18. Brown DG, Rao S, Ryan EP, et al. Metabolomics and metabolic pathway networks from human colorectal cancers, adjacent mucosa, and stool. Cancer Metab 2016;4(11).
  19. Yang S, Dai H, Pan S, et al. Trimethylamine N-Oxide Promotes Cell Proliferation and Angiogenesis in Colorectal Cancer. J Immunol Res, 2022;7043856.
  20. Liu Y, Lau HCH, and Yu J. Microbial metabolites in colorectal tumorigenesis and cancer therapy. Gut Microbes 2023;15(1):22203968.