Óxido de trimetilamina

¿Qué es el óxido de trimetilamina?

El óxido de trimetilamina (TMAO) es un compuesto orgánico producido por las enzimas hepáticas y que también se genera como subproducto del metabolismo microbiano intestinal. Alimentos como la carne, el marisco, los lácteos y^{los huevos¹}contienen aminas como la colina, la betaína y la carnitina, que son metabolizadas por los microbios intestinales para dar lugar a la trimetilamina (TMA). Esta pasa luego a la circulación y, finalmente, llega al hígado. Allí, es oxidada por las flavina monooxigenasas hepáticas para formar N-óxido de trimetilamina (TMAO), que pasa a la circulación y puede medirse en plasma. Parte de la TMA, en lugar de llegar al hígado, puede ser metabolizada posteriormente por las bacterias intestinales para convertirse en TMAO.

El TMAO se descubrió e investigó inicialmente como un osmolito, es decir, una molécula pequeña que contribuye a la regulación de la presión osmótica en las células y los tejidos. Es capaz de proteger la conformación nativa de las proteínas frente a los efectos desnaturalizantes de^{la urea²}y de estabilizar las estructuras proteicas frente a las elevadas presiones osmóticas e hidrostáticas que se dan en las profundidades oceánicas más extremas. Por ello, se encuentra en concentraciones elevadas en los peces marinos de aguas profundas.

El óxido N de trimetilamina y el microbioma intestinal

Aunque varios factores, como la edad, la dieta, el estado de la enfermedad y el microbioma intestinal, pueden influir en las concentraciones plasmáticas de TMAO, las investigaciones han demostrado que el metabolismo de la microbiota intestinal puede tener un mayor impacto en los niveles plasmáticos de TMAO que las comidas ^recientes3. Esto subraya el importante papel del metabolismo del microbioma intestinal en la influencia sobre la salud y la enfermedad humanas. En concreto, las concentraciones plasmáticas de TMAO se correlacionaron directamente con un aumento de la proporción Firmicutes:Bacteroidetes, cuyo equilibrio está relacionado con la ^salud4. Además, se han observado niveles más altos de bacterias productoras de butirato en el intestino en individuos con niveles plasmáticos más bajos de ^TMAO3. En la ^literatura se ha descrito ampliamente una conexión entre la TMAO producida por el microbioma intestinal y el riesgo de padecer varias enfermedades crónicas5.

N-óxido de trimetilamina y enfermedad cardiovascular

Desde que en 2011 se informó por primera vez de una correlación entre los niveles de TMAO y las enfermedades cardiovasculares (ECV), numerosos estudios han corroborado estos resultados, y la TMAO se ha propuesto como ^biomarcador de ECV6. En un estudio, los niveles elevados de TMAO en plasma se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad por insuficiencia cardiaca, mientras que los niveles más bajos se asociaron con un mejor ^pronóstico7. Además, una revisión de 14 metanálisis informó de una asociación entre el aumento de la concentración circulante de TMAO y la mortalidad por ECV, la hipertensión y los principales acontecimientos cardiovasculares ^adversos8, que a menudo incluyen el ictus no mortal, el infarto de miocardio no mortal y la muerte cardiovascular.

La relación entre la dieta y los niveles de TMAO con el riesgo de enfermedad cardiovascular está bien documentada en la bibliografía. Las dietas occidentales ricas en alimentos de origen animal, como la carne roja, son ricas en TMA y, por tanto, afectan tanto a la composición como al metabolismo de la microbiota intestinal. Los pacientes con hipertensión albergan más enzimas derivadas de bacterias intestinales relacionadas con la producción de TMA que los controles ^sanos8. Además, se ha demostrado que la producción microbiana de TMAO influye en la hiperreactividad plaquetaria y la ^formación de coágulos sanguíneos9. Además, los estudios han informado de una conexión entre la dieta, los niveles de TMAO y la carga de aterosclerosis coronaria. Aunque aún no se han dilucidado los mecanismos moleculares exactos que subyacen a esta relación, múltiples estudios han sugerido que el TMAO dietético favorece la aterosclerosis -que puede desembocar en enfermedad coronaria si no se controla- a través de una combinación de mal control metabólico (concretamente, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina), sobreexpresión de ^marcadores inflamatorios1 y alteración del metabolismo de los ácidos ^biliares10.

N-óxido de trimetilamina y diabetes de tipo 2

Dada la relación entre el TMAO de origen alimentario y^{la intolerancia}a la glucosa^{o la resistencia a}la^insulina⁸, no es de extrañar que múltiples estudios hayan descrito una asociación positiva entre las concentraciones de TMAO y un mayor riesgo de diabetes^mellitus tipo 2¹¹. Los estudios en animales han comenzado a arrojar luz sobre el mecanismo que subyace a esta asociación, sugiriendo que el TMAO podría exacerbar la intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia al bloquear la vía de señalización de la insulina en el hígado y provocar^inflamación en el tejido adiposo^¹². Por el contrario, en modelos murinos, la inactivación de la monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), la enzima hepática que genera TMAO, reduce tanto los niveles de TMAO como los de glucosa en^plasma¹³. Se planteó la hipótesis de que este efecto inesperado sobre la glucosa se producía a través de la acción de la FMO3 en un proceso independiente del TMAO.

N-óxido de trimetilamina y salud y enfermedad renal

Los niveles elevados de TMAO también se asocian con una alteración de la función renal. Aunque la tasa de aclaramiento renal de este metabolito suele ser elevada, la insuficiencia renal en la enfermedad renal crónica (ERC) reduce el aclaramiento de TMAO en los pacientes con ERC, lo que eleva los niveles plasmáticos tanto de TMAO como^{de colina¹⁰}y agrava^{la disfunción renal⁸}. En un estudio realizado con pacientes en hemodiálisis, aquellos con enfermedad renal terminal presentaban niveles basales más elevados de TMA y TMAO, y los análisis metabolómicos apuntaban al TMAO como un posible biomarcador de^{la ERC¹⁴}.

Lo más probable es que estos efectos estén mediados por procesos inflamatorios inducidos por la TMAO15^,16. Utilizando un modelo de enfermedad renal crónica en ratas, los investigadores observaron que la TMAO promueve la inflamación vascular, la calcificación vascular y la fibrosis miocárdica a través de la activación del inflamasoma NLRP3 y la ^vía de señalización NF-κB14.

N-óxido de trimetilamina y cáncer

El consumo elevado de productos de origen animal es un factor de riesgo de cáncer colorrectal (CCR), y los estudios metabolómicos han revelado alteraciones en los niveles de TMAO y colina en^pacientes con CCR¹⁷^,¹⁸. Concretamente, las concentraciones de TMAO eran más elevadas en^{los tejidos}tumorales¹⁷, mientras que los niveles plasmáticos de colina estaban^{reducidos¹⁸}.

Aunque el mecanismo exacto que subyace a esta relación aún no se ha dilucidado por completo, existen indicios de que el TMAOpotenciala secreción de VEGF-A para favorecer la proliferación de células del CCRin vitro. Esto se ve respaldado por estudiosin vivoen ratones, en los que el aumento de los niveles sistémicos de TMAO inducido por una alimentación rica en colina a largo plazo provocó la formación de nuevos vasos sanguíneos y^un mayor^crecimiento tumoral¹⁹. Además, otros grupos han demostrado que el TMAO puede contribuir al desarrollo del CCR al activar la vía oncogénica WNT y favorecer un^{microambiente} inmunosupresor²⁰. Algunos estudios también han sugerido una relación con la microbiota, al observar niveles más elevados de genes microbianos de la colina trimetilamina-liasa en^pacientes con CCR²⁰.

TMAO en la investigación

A fecha de agosto de 2023, haymás de 500 citas sobre el «TMAO» en publicaciones de investigación (*excluidos libros y documentos) en PubMed. El gran número de publicaciones que relacionan el TMAO con diversos trastornos asociados a la dieta occidental sugiere que cualquier investigador interesado en la relación entre este metabolito y afecciones como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer debería plantearse incluir análisis cuantitativos del TMAO en su estudio.

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