¿Qué es el NAD+?

La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) es una coenzima sintetizada a partir del triptófano de la dieta a través de la vía de la cinurenina. La homeostasis del NAD+ en los organismos de los mamíferos se mantiene a través de la vía de salvamento, en la que el NAD+ se recicla a partir de la nicotinamida y otras moléculas relacionadas con el NAD+. Desempeña un papel vital en la regulación de las reacciones redox, la glucólisis, el metabolismo celular y las vías metabólicas, actuando específicamente como portador redox donde recibe un ion hidrógeno de varios procesos metabólicos para formar NADH. A continuación, el NADH mitocondrial participa en la síntesis de ATP y en la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS).1 Recientes descubrimientos han ampliado las funciones del NAD+ para incluir la reparación del ADN, la modulación de las vías inflamatorias, el ritmo circadiano, las respuestas al estrés y otros procesos celulares críticos.

Dado el impacto diverso que tiene el NAD+ en múltiples procesos biológicos importantes, los informes emergentes han implicado a las vías del NAD+ en muchas enfermedades. La deficiencia de NAD+ se ha relacionado con trastornos metabólicos, cáncer y enfermedades relacionadas con la edad, incluidas enfermedades y trastornos cerebrales degenerativos. Dado que la principal fuente de NAD+ procede de la ingesta de precursores dietéticos de NAD+ como el triptófano (a menudo procedente de quesos, carnes, frutos secos, etc.) o de suplementos que promueven la generación de NAD+ (por ejemplo, la vitamina B3), se han dedicado considerables investigaciones a comprender la deficiencia de NAD+ y a restaurarla mediante la dieta o la suplementación.

NAD+ y salud metabólica

Las alteraciones en el metabolismo de la glucosa caracterizan a trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes tipo 2, y se ha observado una deficiencia de NAD+ en modelos animales de disfunción metabólica y en pacientes con obesidad o diabetes tipo 2. Por ejemplo, debido a la alteración de la función de las células β en los islotes pancreáticos, los niveles elevados de insulina impiden que la glucosa inicie un aumento de NADH y ATP, lo que, en última instancia, da lugar a déficits graves en el metabolismo energético y la función mitocondrial.2Otros estudios han demostrado que los niveles de NAD+ están relacionados con la resistencia a la insulina: la inactivación deNAMPT, ungen fundamental para la síntesis de NAD+, provoca una marcada resistencia a la insulina en ratones, que puede revertirse mediante la administración de un intermediario del NAD+, el mononucleótido de nicotinamida (NMN).³

Del mismo modo, los niveles de NAD+ en muchos tejidos, entre ellos el músculo esquelético, el cerebro, el hígado y el tejido adiposo, se reducen significativamente en la obesidad.⁴Por ejemplo, la sobreexpresión del microARN-34a, un regulador génico cuyos niveles se elevan en la obesidad, reduce los niveles de NAD+ y da lugar a fenotipos obesogénicos en ratones.⁵Estos fenotipos incluyen un aumento de la expresión de marcadores inflamatorios, un aumento de la lipogénesis, un estrés del retículo endoplásmico elevado y una disminución de la β-oxidación de los ácidos grasos.

NAD+ y salud gastrointestinal

La interacción entre la salud gastrointestinal y el microbioma intestinal ha cobrado un interés considerable por su repercusión en la salud humana en general, y las investigaciones emergentes han empezado a vincular el NAD+ como un modulador vital de la función del microbioma intestinal. Curiosamente, estudios recientes realizados en ratones sin gérmenes han revelado una fuerte disminución de la relaciónNADH/NAD+6 ,y los ratones sin gérmenes alimentados con una dieta rica en grasas muestran un aumento de NAD+ en elhígado7.

La ingesta dietética de precursores de NAD+ se absorbe en el tracto gastrointestinal proximal, y los microbios del intestino distal no pueden acceder a estos precursores. En cambio, la nicotinamida circulante entra en el lumen intestinal, donde los microbios intestinales convierten la nicotinamida en ácido nicotínico.A continuación, se utiliza en los tejidos del huésped para apoyar la síntesis de NAD+.8 Aunque todavía se está investigando la contribución de las interacciones entre el NAD+ y el microbioma a la disfunción metabólica, estos resultados sugieren que este proceso podría ser fundamental para la regulación flexible de la producción de energía y la homeostasis del NAD+.

NAD+ y cáncer

Además de su papel como coenzima que modula las reacciones metabólicas redox, el NAD+ también influye en el desarrollo de la tumorigénesis y gobierna la estabilidad del genoma, el crecimiento y la muerte celular y las respuestas inmunitarias. El crecimiento de las células cancerosas es metabólicamente exigente, lo que provoca la reprogramación de los recursos para adaptarse a las necesidades energéticas.

Mientras que las mitocondrias de las células sanas convierten eficazmente el NAD+ en NADH mediante la fosforilación oxidativa, el NADH de las células cancerosas es insuficiente para satisfacer las necesidades energéticas. En consecuencia, se activan vías alternativas (por ejemplo, el receptor tirosina quinasa oncogénicoFGFR1 a través dela lactato deshidrogenasa) para promover un aumento de la relación NADH/NAD+, lo que facilita el crecimiento tumoral.⁹Este exceso metabólico conduce a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que favorece la inestabilidad genómica y la muerte celular.¹⁰Otros estudios han destacado la importancia de la homeostasis de NADH/NAD+, ya que los cambios en cualquier dirección pueden afectar profundamente al desarrollo del cáncer. Por ejemplo, la potenciación del complejo I mitocondrial, un regulador fundamental de las proporciones NADH/NAD+, inhibe el crecimiento tumoral en las células de cáncer de mama. Por otro lado, la reducción de los niveles de NAD+ dio lugar a un crecimiento tumoral más agresivo.¹¹

El cáncer suele caracterizarse por inestabilidad genómica, fallos en la reparación del ADN y alteración de los patrones transcripcionales. En respuesta a la inestabilidad genómica en los tumores, las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARPs; familia de proteínas PARP humanas) se despliegan para la reparación, y los inhibidores de PARP se utilizan comúnmente en los tratamientos contra el cáncer. Las PARP dependen en gran medida del NAD+ para reparar las lesiones del ADN. Pruebas recientes demuestran que las personas con cáncer de ovario y niveles elevados del derivado NAD+, NADP+, son más sensibles a los inhibidores de PARP.12 En conjunto, estos datos proporcionan un nuevo biomarcador para el tratamiento con inhibidores de PARP e implican el papel del NAD+ como herramienta para determinar las respuestas al tratamiento en pacientes con cáncer.

NAD+ y neurociencia

El deterioro de las funciones cognitivas y motoras relacionado con la edad es un rasgo distintivo de muchas enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que la deficiencia de NAD+ acelera los procesos de envejecimiento y está implicada en varias enfermedades cerebrales degenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).1 De hecho, el NAD+ es vital para el mantenimiento de la energía en el cerebro y promueve la morfogénesis neuronal. La deficiencia de NAD+ es frecuente en muchas enfermedades y trastornos neurológicos degenerativos.

Las pruebas recientes sugieren que la enfermedad de Alzheimer se caracteriza, en parte, por el daño oxidativo y la inestabilidad genómica. Curiosamente, en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer, la restauración de los niveles de NAD+ mediante ribósido de nicotinamida mejoró significativamente el deterioro cognitivo, redujo el daño en el ADN y disminuyó la apoptosis en el hipocampo.13Las personas con enfermedad de Parkinson también presentan deficiencia de NAD+, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo. Cabe destacar que se ha demostrado que la suplementación con NAD+ en modelos murinos de la enfermedad de Parkinson, mediante el uso de precursores del NAD+ (por ejemplo, el ribósido de nicotinamida) o la potenciación de las vías de recuperación del NAD+, protege frente a los defectos mitocondriales y previene la muerte celular.14

NAD+ y desarrollo de fármacos

Los efectos generalizados y, a menudo, beneficiosos del NAD+ han abierto nuevas vías para este compuesto como posible agente terapéutico.15Tal y como se ha descrito, la suplementación con NAD+ y con sus precursores suele ejercer efectos terapéuticos y protectores frente al envejecimiento, la disfunción metabólica, el cáncer y las enfermedades neurológicas degenerativas. El ribósido de nicotinamida (es decir, la vitamina B3) se ha estudiado como suplemento para proteger contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento y, en general, la FDA lo considera seguro.16También se han iniciado estudios para investigar la eficacia de la regulación al alza del NAD+ para potenciar la activación de las células inmunitarias en infecciones virales, incluida la COVID-19.17Sin embargo, el aumento de los niveles de NAD+ como tratamiento terapéutico sigue siendo objeto de investigación.18

NAD+ e investigación

A fecha de agosto de 2023, hay más de 140 000 citas de«nicotinamida adenina dinucleótido»y«NAD+»en publicaciones de investigación (excluyendo libros y documentos) en PubMed. El gran número de publicaciones que relacionan esta molécula y sus metabolitos con una amplia gama de funciones fisiológicas y enfermedades sugiere que cualquier programa de investigación que pretenda comprender mejor los trastornos metabólicos, el cáncer, el envejecimiento y las enfermedades degenerativas y los trastornos del cerebro y del sistema nervioso podría beneficiarse del análisis cuantitativo del NAD+ y de sus precursores. La investigación preclínica también podría beneficiarse de la cuantificación del NAD+ para una comprensión global de los biomarcadores, el diagnóstico y el seguimiento de las enfermedades.

Referencias

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