Metabolon Logotipo
Solicitar presupuesto
Demuestre nuestra plataforma

NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido)

NAD+

Fórmula lineal

C21H27N7O14P2

Sinónimos

NAD; dinucleótido de adenina, dihidronicotinamida; nicotinamida-adenina-dinucleótido

Compartir este metabolito

La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) es una coenzima sintetizada a partir del triptófano de la dieta a través de la vía de la cinurenina. La homeostasis del NAD+ en los organismos de los mamíferos se mantiene a través de la vía de salvamento, en la que el NAD+ se recicla a partir de la nicotinamida y otras moléculas relacionadas con el NAD+. Desempeña un papel vital en la regulación de las reacciones redox, la glucólisis, el metabolismo celular y las vías metabólicas, actuando específicamente como portador redox donde recibe un ion hidrógeno de varios procesos metabólicos para formar NADH. A continuación, el NADH mitocondrial participa en la síntesis de ATP y en la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS).1 Recientes descubrimientos han ampliado las funciones del NAD+ para incluir la reparación del ADN, la modulación de las vías inflamatorias, el ritmo circadiano, las respuestas al estrés y otros procesos celulares críticos.

Dado el impacto diverso que tiene el NAD+ en múltiples procesos biológicos importantes, los informes emergentes han implicado a las vías del NAD+ en muchas enfermedades. La deficiencia de NAD+ se ha relacionado con trastornos metabólicos, cáncer y enfermedades relacionadas con la edad, incluidas enfermedades y trastornos cerebrales degenerativos. Dado que la principal fuente de NAD+ procede de la ingesta de precursores dietéticos de NAD+ como el triptófano (a menudo procedente de quesos, carnes, frutos secos, etc.) o de suplementos que promueven la generación de NAD+ (por ejemplo, la vitamina B3), se han dedicado considerables investigaciones a comprender la deficiencia de NAD+ y a restaurarla mediante la dieta o la suplementación.

NAD+ y salud metabólica

Las alteraciones en el metabolismo de la glucosa caracterizan trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes de tipo 2, y se ha observado una deficiencia de NAD+ en modelos animales de disfunción metabólica y en pacientes con obesidad o diabetes de tipo 2. Por ejemplo, debido al deterioro de la función de las células β en los islotes pancreáticos, los niveles elevados de insulina hacen que la glucosa no inicie un aumento de NADH y ATP, lo que en última instancia provoca graves déficits en el metabolismo energético y la función mitocondrial.2 Otros estudios han demostrado que los niveles de NAD+ están relacionados con la resistencia a la insulina: la inactivación de NAMPT, un gen crítico para la síntesis de NAD+, provoca una marcada resistencia a la insulina en ratones, que puede corregirse mediante la administración de un intermediario de NAD+, el mononucleótido de nicotinamida (NMN).3

Del mismo modo, los niveles de NAD+ en muchos tejidos, incluidos el músculo esquelético, el cerebro, el hígado y el tejido adiposo, se reducen significativamente en la obesidad.4 Por ejemplo, la sobreexpresión del microARN-34a, un regulador génico que se eleva en la obesidad, reduce los niveles de NAD+ y da lugar a fenotipos obesogénicos en ratones.5 Estos fenotipos incluyen el aumento de la expresión de marcadores inflamatorios, el aumento de la lipogénesis, el estrés ER elevado y la disminución de la β-oxidación de ácidos grasos.

NAD+ y salud gastrointestinal

La interacción entre la salud gastrointestinal y el microbioma intestinal ha cobrado un interés considerable por su repercusión en la salud humana en general, y las investigaciones emergentes han empezado a vincular el NAD+ como un modulador vital de la función del microbioma intestinal. Curiosamente, estudios recientes realizados en ratones sin gérmenes han revelado una fuerte disminución de la relaciónNADH/NAD+6 ,y los ratones sin gérmenes alimentados con una dieta rica en grasas muestran un aumento de NAD+ en elhígado7.

La ingesta dietética de precursores de NAD+ se absorbe en el tracto gastrointestinal proximal, y los microbios del intestino distal no pueden acceder a estos precursores. En cambio, la nicotinamida circulante entra en el lumen intestinal, donde los microbios intestinales convierten la nicotinamida en ácido nicotínico.A continuación, se utiliza en los tejidos del huésped para apoyar la síntesis de NAD+.8 Aunque todavía se está investigando la contribución de las interacciones entre el NAD+ y el microbioma a la disfunción metabólica, estos resultados sugieren que este proceso podría ser fundamental para la regulación flexible de la producción de energía y la homeostasis del NAD+.

NAD+ y cáncer

Además de su papel como coenzima que modula las reacciones metabólicas redox, el NAD+ también influye en el desarrollo de la tumorigénesis y gobierna la estabilidad del genoma, el crecimiento y la muerte celular y las respuestas inmunitarias. El crecimiento de las células cancerosas es metabólicamente exigente, lo que provoca la reprogramación de los recursos para adaptarse a las necesidades energéticas.

Mientras que las mitocondrias de las células sanas convierten eficazmente el NAD+ en NADH mediante la fosforilación oxidativa, en las células cancerosas el NADH es insuficiente para satisfacer las demandas energéticas. En consecuencia, se activan vías alternativas (por ejemplo, el receptor oncogénico tirosina quinasa FGFR1 por lactato deshidrogenasa) para promover el aumento de la relación NADH/NAD+, facilitando así el crecimiento tumoral.9 Este exceso de metabolismo conduce a una mayor producción de ROS que promueve la inestabilidad genómica y la muerte celular.10 Otros informes han hecho hincapié en la importancia de la homeostasis NADH/NAD+, donde los cambios en cualquier dirección pueden afectar profundamente el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, el aumento del complejo mitocondrial I, un regulador crítico de las proporciones NADH/NAD+, inhibe el crecimiento tumoral en células de cáncer de mama. Por otro lado, la reducción de los niveles de NAD+ provoca un crecimiento tumoral más agresivo.11

El cáncer suele caracterizarse por inestabilidad genómica, fallos en la reparación del ADN y alteración de los patrones transcripcionales. En respuesta a la inestabilidad genómica en los tumores, las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARPs; familia de proteínas PARP humanas) se despliegan para la reparación, y los inhibidores de PARP se utilizan comúnmente en los tratamientos contra el cáncer. Las PARP dependen en gran medida del NAD+ para reparar las lesiones del ADN. Pruebas recientes demuestran que las personas con cáncer de ovario y niveles elevados del derivado NAD+, NADP+, son más sensibles a los inhibidores de PARP.12 En conjunto, estos datos proporcionan un nuevo biomarcador para el tratamiento con inhibidores de PARP e implican el papel del NAD+ como herramienta para determinar las respuestas al tratamiento en pacientes con cáncer.

NAD+ y neurociencia

El deterioro de las funciones cognitivas y motoras relacionado con la edad es un rasgo distintivo de muchas enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que la deficiencia de NAD+ acelera los procesos de envejecimiento y está implicada en varias enfermedades cerebrales degenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).1 De hecho, el NAD+ es vital para el mantenimiento de la energía en el cerebro y promueve la morfogénesis neuronal. La deficiencia de NAD+ es frecuente en muchas enfermedades y trastornos neurológicos degenerativos.

Pruebas recientes sugieren que la enfermedad de Alzheimer se caracteriza en parte por el daño oxidativo y la inestabilidad genómica. Curiosamente, en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, la restauración de los niveles de NAD+ con ribósido de nicotinamida mejoró significativamente el deterioro cognitivo, redujo el daño del ADN y disminuyó la apoptosis del hipocampo.13 Las personas con enfermedad de Parkinson también presentan deficiencia de NAD+, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo. En particular, se ha demostrado que la suplementación con NAD+ en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson utilizando precursores de NAD+ (por ejemplo, nicotinamida ribósido) o la mejora de las vías de recuperación de NAD+ protegen contra los defectos mitocondriales y previenen la muerte celular.14

NAD+ y desarrollo de fármacos

Los efectos generalizados y a menudo beneficiosos del NAD+ han abierto vías a este compuesto como potencial terapéutico.15 Como se ha descrito, la suplementación con NAD+ y precursores del NAD+ a menudo ejerce efectos terapéuticos y protectores contra el envejecimiento, la disfunción metabólica, el cáncer y las enfermedades neurológicas degenerativas. El ribósido de nicotinamida (es decir, la vitamina B3) se ha examinado como suplemento para proteger contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento y, en general, la FDA lo considera seguro.16 También se ha empezado a investigar la eficacia del aumento de NAD+ para mejorar la activación de las células inmunitarias en las infecciones víricas, incluida la COVID-19.17 Sin embargo, la elevación de los niveles de NAD+ como terapéutica sigue siendo objeto de investigación.18

NAD+ e investigación

En agosto de 2023, había más de 140.000 citas de "nicotinamida adenina dinucleótido" y "NAD+ " en publicaciones de investigación (excluidos libros y documentos) en Pubmed. El gran número de publicaciones que relacionan esta molécula y sus metabolitos con una amplia gama de funciones fisiológicas y enfermedades sugiere que cualquier programa de investigación que pretenda comprender mejor los trastornos metabólicos, el cáncer, el envejecimiento y las enfermedades y trastornos degenerativos del cerebro y el sistema nervioso puede beneficiarse del análisis cuantitativo del NAD+ y los precursores del NAD+. La investigación preclínica también puede beneficiarse de la cuantificación de NAD+ para una comprensión global de los biomarcadores, el diagnóstico y la monitorización de enfermedades.

Referencias

  1. Xie, N, Zhang, L, Gao, W, et al. NAD(+) metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther 2020;(5):227.
  2. Haythorne, E, Rohm, M, van de Bunt, M, et al. La diabetes causa una marcada inhibición del metabolismo mitocondrial en las células beta pancreáticas. Nat Commun 2019;(10):2474.
  3. Stromsdorfer, KL, Yamaguchi, S, Yoon, MJ, et al. NAMPT-Mediated NAD(+) Biosynthesis in Adipocytes Regulates Adipose Tissue Function and Multi-organ Insulin Sensitivity in Mice. Cell Rep 2016;(16):1851-1860.
  4. Yoshino, J, Mills, KF, Yoon, MJ, et al. El mononucleótido de nicotinamida, un intermediario clave de NAD(+), trata la fisiopatología de la diabetes inducida por la dieta y la edad en ratones. Cell Metab 2011;(14):528-536.
  5. Choi, SE, Fu, T, Seok, S, et al. Elevated microRNA-34a in obesity reduces NAD+ levels and SIRT1 activity by directly targeting NAMPT. Aging Cell 2013;(12):1062-1072.
  6. Donohoe, DR, Garge, N, Zhang, X, et al. El microbioma y el butirato regulan el metabolismo energético y la autofagia en el colon de los mamíferos. Cell Metab 2011;(13):517-526.
  7. Backhed, F, Manchester, JK, Semenkovich, CF, et al. Mecanismos subyacentes a la resistencia a la obesidad inducida por la dieta en ratones libres de gérmenes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;(104):979-984.
  8. Chellappa, K, McReynolds, MR, Lu, W, et al. Ciclo de precursores de NAD entre los tejidos del huésped y el microbioma intestinal. Cell Metab 2022;(34):1947-1959 e1945.
  9. Fan, J, Hitosugi, T, Chung, TW, et al. Tirosina fosforilación de lactato deshidrogenasa A es importante para la homeostasis redox NADH/NAD(+) en las células cancerosas. Mol Cell Biol 2011;(31):4938-4950.
  10. Cairns, RA, Harris, IS, y Mak, TW. Regulación del metabolismo de las células cancerosas. Nat Rev Cancer 2011;(11):85-95.
  11. Santidrian, AF, Matsuno-Yagi, A, Ritland, M, et al. Mitochondrial complex I activity and NAD+/NADH balance regulate breast cancer progression. J Clin Invest 2013;(123):1068-1081.
  12. Bian, C, Zhang, C, Luo, T, et al. NADP(+) es un inhibidor endógeno de PARP en la respuesta al daño del ADN y la supresión tumoral. Nat Commun 2019;(10):693.
  13. Hou, Y, Lautrup, S, Cordonnier, S, et al. La suplementación con NAD(+) normaliza las características clave del Alzheimer y las respuestas al daño del ADN en un nuevo modelo de ratón AD con deficiencia de reparación del ADN introducida. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;(115):E1876-E1885.
  14. Lehmann, S, Loh, SH, y Martins, LM. El aumento del metabolismo de salvamento de NAD(+) es neuroprotector en un modelo PINK1 de la enfermedad de Parkinson. Biol Open 2017;(6):141-147.
  15. Arenas-Jal, M, Sune-Negre, JM, y García-Montoya, E. Potencial terapéutico de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). Eur J Pharmacol 2020;(879):173158.
  16. B. Poljsak, IM. Formas de vitamina B3 como precursoras de NAD+: ¿Son seguras? Tendencias en ciencia y tecnología de los alimentos 2018;(79):198-203.
  17. Omran, HM, y Almaliki, MS. Influence of NAD+ as an aging-related immunomodulator on COVID-19 infection: A hypothesis. J Infect Public Health 2020;(13):1196-1201.
  18. Radenkovic, D, Reason, y Verdin, E. Clinical Evidence for Targeting NAD Therapeutically. Pharmaceuticals (Basilea) 2020;(13).