Ácido eicosatetraenoico

¿Qué es el ácido eicosatetraenoico?

El ácido eicosatetraenoico (ETA) pertenece a la familia de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con un esqueleto de 20 carbonos y cuatro dobles enlaces. Existen ocho isómeros de ETA. El ácido araquidónico, un ácido graso omega-6, es el isómero más frecuente y estudiado. Aunque poco comunes, algunas ETA son ácidos grasos esenciales que se encuentran en algunos hongos, aceites de pescado y tejidos grasos humanos y animales. Otros ETA, como el ácido araquidónico, pueden sintetizarse por elongación y deshidratación de ácidos grasos esenciales más cortos, como el ácido linoleico.

Las ETA influyen directamente en diversos estados fisiológicos, y su impacto se ve afectado en gran medida por sus derivados, que son compuestos bioactivos entre los que se incluyen los ácidos eicosatrienoicos epóxidos (EET), las lipoxinas (LX) y los ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE⁾¹. Las variantes de cada una de estas moléculas se asocian a cánceres, enfermedades cardiovasculares, inflamaciones y otras afecciones. Las variantes de cada una de estas moléculas están asociadas a cánceres, enfermedades cardiovasculares, inflamaciones y otras afecciones; y la metabolización posterior de estos compuestos conduce a la producción de prostaglandinas, leucotrienos y otras moléculas de señalización inmunitaria.

Ácido eicosatetraenoico e inflamación

La mayoría de las ETA son proinflamatorias. Por ejemplo, los niveles elevados de ácido araquidónico se asocian a una inflamación sistémica precoz en los recién nacidos prematuros y son un indicador precoz de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que se debe en gran medida a una respuesta inflamatoria ^excesiva2. A la inversa, el ácido araquidónico también puede aliviar la inflamación. Una de las formas en que lo consigue es interfiriendo en la actividad del receptor tipo Toll 4 (TLR4) en cardiomiocitos y macrófagos al unirse al coreceptor TLR4, el factor de diferenciación mieloide 2 (MD2), bloqueando la formación del complejo TLR4-MD2 activo y la ^liberación de citocinas proinflamatorias3. Estudios en ratas han demostrado que el tratamiento con ácido araquidónico puede reducir la inflamación4; sin embargo, no está claro si esta respuesta se debe directamente al ácido araquidónico o a uno de sus mediadores descendentes.

Se han identificado numerosas correlaciones entre los metabolitos derivados de la ETA y la respuesta inflamatoria. La mayoría de los derivados de 8,11,14,17-ETA son antiinflamatorios, mientras que los derivados del ácido araquidónico tienden a ser proinflamatorios. La mayoría de los ácidos epóxidos eicosatrienoicos (EET) impulsan la inflamación al promover la vasodilatación, la angiogénesis y la proliferación ^celular5; sin embargo, el 11,12-EET puede limitar la inflamación al inhibir el reclutamiento de leucocitos. Los estudios han sugerido que la 11,12-EET podría desempeñar un papel importante durante la inflamación inducida por infección al contrarrestar las ^señales proinflamatorias6. Las lipoxinas, incluidas las LXA4 y LXB4, modulan la inflamación inhibiendo la migración de neutrófilos, induciendo el cambio de los macrófagos de un fenotipo proinflamatorio a uno antiinflamatorio y estimulando la eferocitosis.

Los ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE) derivados de la ETA pueden modular la inflamación de forma bidireccional. Por ejemplo, en un modelo de ratón de la enfermedad de Lyme inducida por B. burgdorferi, los niveles elevados de 12-HETE reclutan monocitos inflamatorios y macrófagos antiinflamatorios durante las fases temprana y tardía de la infección, respectivamente, lo que sugiere que el 12-HETE puede reclutar células para eliminar la infección a la vez que contrarresta las señales proinflamatorias de otros ^mediadores7. Los HETE también pueden impulsar la inflamación en la enfermedad de Alzheimer. Tanto el 12-HETE como el 15-HETE están elevados en los lóbulos temporal y frontal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, y algunos de estos pacientes muestran niveles elevados de 12-HETE en el líquido cefalorraquídeo.

Ácido eicosatetraenoico y enfermedades cardiovasculares

Los niveles de ETA están relacionados con muchas enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, los niveles circulantes bajos de ETA se asocian a una mayor gravedad y mortalidad en individuos con insuficiencia cardiaca crónica, y los niveles plasmáticos de ácido araquidónico se correlacionan positivamente con las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, el tromboembolismo venoso y la cardiopatía isquémica. Aunque se necesitan más estudios, estos datos sugieren que la ETA puede servir como biomarcador de diversas enfermedades ^{cardiovasculares8}.

Los metabolitos derivados de la ETA también influyen en la gravedad de las enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, tanto las EET como las HETE regulan las células endoteliales vasculares y del músculo liso para mediar en la contractilidad de los vasos sanguíneos, y unos niveles anormalmente bajos de EET y HETE pueden provocar trastornos vasculares como la hipertensión. Algunos estudios han demostrado que el aumento de los niveles de EET puede mejorar la función vascular y la excreción de sodio y reducir la inflamación. Del mismo modo, el derivado de la ETA LXA4 desempeña un papel protector durante la isquemia ^miocárdica9. Se necesitan más estudios que exploren las vías metabólicas de la ETA y que puedan conducir a nuevas dianas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

Ácido eicosatetraenoico y cáncer

El ácido araquidónico y muchos de sus metabolitos posteriores favorecen el desarrollo tumoral al regular la carcinogénesis celular, la proliferación de células tumorales, la quimiotaxis, la migración y la apoptosis. La exposición al ácido araquidónico puede hacer que las células tumorales adopten una forma celular anormal, mejorando la motilidad celular y aumentando la tasa de metástasis. Además, tanto en el cáncer de ovario como en el de mama, este isómero de ETA limita la destrucción de las células tumorales por parte de las células inmunitarias, probablemente mediante la alteración de las balsas lipídicas dentro de las células inmunitarias. Los estudios han demostrado que las pacientes con cáncer de mama con mayores concentraciones de ácido araquidónico presentaban una reducción de las células T intratumorales y de las células asesinas naturales activadas, ambas cruciales para el control ^tumoral10.

La desregulación del metabolismo del ácido araquidónico puede influir aún más en el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, los polimorfismos de nucleótido único en las vías catabólicas del ácido araquidónico se han relacionado con la susceptibilidad al cáncer de próstata y varios estudios en modelos animales han investigado si la inhibición del catabolismo del araquidónico en 20-HETE podría mejorar los resultados del cáncer, demostrando una marcada reducción del tamaño del tumor en los animales. Sin embargo, se necesitan más estudios para examinar si la inhibición del 20-HETE es una terapia viable contra el cáncer en ^humanos11.

Varios derivados de la ETA, incluidas las lipoxinas, también ejercen efectos anticancerígenos a través de diversos mecanismos. Por ejemplo, la administración oral de un análogo biomimético de LXA4 redujo los neutrófilos esplénicos e intratumorales y las poblaciones de células supresoras derivadas de mieloides, estimuló el reclutamiento de células T tumorales e inhibió el crecimiento tumoral en un modelo de ratón de cáncer ^{colorrectal12}. No obstante, se necesitan más investigaciones y estudios clínicos para determinar si el LXA4 podría ser un tratamiento viable contra el cáncer.

Ácido eicosatetraenoico y reproducción

Las ETA influyen en diversas fases de la reproducción. Por ejemplo, el catabolismo del ácido araquidónico es necesario para la maduración de los ovocitos y la metilación precisa del ADN en los embriones. Cuando está elevado en el líquido folicular de los ovocitos, el ácido araquidónico provoca estrés oxidativo e induce la expresión del factor de crecimiento/diferenciación-15, que puede suprimir la diferenciación de los osteoblastos y el desarrollo de hueso nuevo en el embrión en ^desarrollo13. La fertilidad masculina también se ve afectada por las ETA. La exposición de los espermatozoides al ácido araquidónico puede provocar daños en el ADN y reducir la motilidad de los espermatozoides, y los niveles elevados de este metabolito en los testículos se correlacionan con un elevado número de ^{espermatozoides} defectuosos14.

Ácido eicosatetraenoico y piel

Como segundo ácido graso esencial poliinsaturado más abundante en la piel, el ácido araquidónico desempeña varias funciones importantes, entre ellas la aceleración de la cicatrización de heridas mediante la promoción de la migración de células madre mesenquimales. El derivado ETA 12-HETE también contribuye al proceso de cicatrización induciendo la quimiotaxis de los queratinocitos y las células epidérmicas de Langerhans. Sin embargo, el 12-HETE también puede impulsar la carcinogénesis y es elevado en la piel expuesta al sol en comparación con la piel ^normal15.

Por otra parte, la lipoxina A4 puede proteger contra el daño solar. El pretratamiento tópico de LXA4 redujo el edema cutáneo inducido por la radiación ultravioleta, el reclutamiento de neutrófilos, la actividad de MMP-9, el engrosamiento del colágeno y el engrosamiento epidérmico, lo que sugiere que LXA4 podría ser una opción de tratamiento viable para afecciones cutáneas como heridas y ^quemaduras16.

El ácido eicosatetraenoico y la investigación

En mayo de 2024, hay más de 7.000 citas colectivas para el ácido eicosatetraenoico y el ácido araquidónico en publicaciones de investigación (excluidos libros y documentos) en Pubmed. A medida que los investigadores continúan desentrañando los mecanismos farmacológicos y fisiológicos del ETA y sus derivados, se requiere más investigación, tanto in vitro como in vivo, para evaluar su uso potencial para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, así como de trastornos cardiovasculares, de fertilidad e inflamatorios.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina, Centro Nacional de Información Biotecnológica. Resumen del compuesto PubChem, Ácido araquidónico (CID 444899). https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Arachidonic-Acid
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3. Zhang Y, Chen H, Zhang W, et al. Arachidonic acid inhibits inflammatory responses by binding to myeloid differentiation factor-2 (MD2) and preventing MD2/toll-like receptor 4 signaling activation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(5). doi:10.1016/J.BBADIS.2020.165683
4. Gundala NKV, Das UN. Arachidonic acid-rich ARASCO oil has anti-inflammatory and antidiabetic actions against streptozotocin + high fat diet induced diabetes mellitus in Wistar rats. Nutrition. 2019;66:203-218. doi:10.1016/J.NUT.2019.05.007
5. Michaelis UR, Fleming I. Del factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) a la angiogénesis: Epoxyeicosatrienoic acids (EETs) and cell signaling. Pharmacol Ther. 2006;111(3):584-595. doi:10.1016/J.PHARMTHERA.2005.11.003
6. Liu Y, Zhang Y, Schmelzer K, et al. The antiinflammatory effect of laminar flow: the role of PPARgamma, epoxyeicosatrienoic acids, and soluble epoxide hydrolase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(46):16747-16752. doi:10.1073/PNAS.0508081102
7. Blaho VA, Buczynski MW, Brown CR, et al. Lipidomic analysis of dynamic eicosanoid responses during the induction and resolution of Lyme arthritis. J Biol Chem. 2009;284(32):21599-21612. doi:10.1074/JBC.M109.003822
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