Dimetilarginina asimétrica (ADMA)

La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un subproducto metabólico orgánico de la modificación de proteínas, generado a partir de la metilación de residuos de arginina de proteínas por las arginina metiltransferasas de proteínas. Es un análogo natural de la L-arginina y se encuentra en el torrente sanguíneo. Debido a su estructura similar a la L-arginina, el ADMA inhibe competitivamente la producción de óxido nítrico, una molécula crítica para la función de las células endoteliales, a partir de la L-arginina por la óxido nítrico sintasa. Como tal, el ADMA es tóxico para las células endoteliales. Las células endoteliales modulan el tono vascular sintetizando y liberando una serie de factores que impulsan la formación de vasos sanguíneos, regulan la coagulación y la fibrinólisis, contribuyen a las reacciones inflamatorias y mucho más. El impacto perjudicial del ADMA en la función de las células endoteliales ha llevado a muchos investigadores a estudiar cómo contribuye el ADMA a diversas enfermedades.

En particular, el ADMA es un importante biomarcador y factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, y la mayor parte de la investigación sobre el ADMA se ha centrado en esta asociación. Sin embargo, los niveles elevados de ADMA también se asocian con el tabaquismo, la hipertensión, la insuficiencia hepática, la diabetes mellitus, la preeclampsia y otras afecciones. Los fármacos utilizados para tratar la diabetes mellitus, la enfermedad arterial coronaria, la osteoporosis, la enfermedad oclusiva arterial periférica y otras, pueden reducir los niveles plasmáticos de ADMA.

ADMA en las enfermedades cardiovasculares

El ADMA inhibe la síntesis de óxido nítrico al bloquear la conversión de L-arginina en óxido nítrico, una sustancia química importante para la función endotelial y la ^salud cardiovascular1. Las concentraciones plasmáticas elevadas y urinarias bajas de ADMA se consideran factores de riesgo cardiovascular y se han revelado como predictores de episodios cardiovasculares y muerte para una serie de enfermedades en ^adultos2. Dado que el ADMA interfiere en la producción de óxido nítrico, un potente vasodilatador producido por la óxido nítrico sintasa, unos niveles elevados en la circulación pueden restringir el ^flujo sanguíneo3. Además, las concentraciones elevadas de ADMA pueden reducir la contracción del músculo liso arterial y la adhesividad endotelial. Así pues, el ADMA interfiere en la función endotelial, aumentando el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares adversos mayores y enfermedades cardiovasculares. Además, el eflujo de colesterol inducido por ADMA provoca disfunción endotelial, que puede conducir a la acumulación de colesterol en los vasos sanguíneos y causar aterosclerosis.

El ADMA se elimina del organismo mediante una combinación de excreción renal y catabolismo por la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH). Como tal, la insuficiencia renal aumenta el riesgo de eventos y enfermedades cardiovasculares mediadas por ADMA. Estos riesgos se ven agravados por la hipercolesterolemia, la hipertensión, el tabaquismo, la diabetes mellitus, la homocisteína y las enfermedades vasculares. Para corroborar la asociación del ADMA y los trastornos cardiovasculares, unos pocos estudios han examinado directamente el papel del ADMA en pacientes. Cuando los investigadores administraron ADMA a los pacientes, éstos mostraron un aumento de la presión arterial coronaria y de la resistencia vascular sistémica. Además, la administración de ADMA redujo el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca durante el ^ejercicio4.

Los pacientes con cardiopatías congénitas y coronarias e hipertensión pulmonar presentan concentraciones plasmáticas de ADMA elevadas, y estos niveles podrían contribuir a la patogénesis de la enfermedad al restringir el flujo sanguíneo. En apoyo de esta hipótesis, un estudio halló que los niveles de ADMA se correlacionaban positivamente con el grosor de las arterias5. En este estudio, el engrosamiento fue causado probablemente por la acumulación de placa arterial inducida por ADMA.

ADMA en enfermedades pulmonares

Estudios recientes sugieren que el ADMA puede desempeñar un papel en la progresión de enfermedades pulmonares, como la fibrosis pulmonar idiopática. Un estudio demostró que los animales tratados con ADMA desarrollaban una mayor deposición de colágeno pulmonar, una característica de la fibrosis pulmonar experimental6. El depósito de colágeno por ADMA puede provocar infiltración de células inflamatorias y fibrosis. En los seres humanos, los recién nacidos prematuros que necesitaron ventilación mecánica para oxigenar sus pulmones mostraron un aumento de los niveles plasmáticos de ADMA. Esto indica que el ADMA puede dificultar la función pulmonar en etapas tempranas de la vida.

En adultos, múltiples estudios han informado de resultados contradictorios sobre el impacto del humo del cigarrillo en la ADMA. Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) suelen presentar niveles más elevados de ADMA circulatorio que los individuos sanos, aunque existen informes contradictorios. Además, algunos estudios han señalado que los niveles plasmáticos de ADMA se correlacionan positivamente con la gravedad de la EPOC y la ^mortalidad7. Algunos investigadores han sugerido que la modificación terapéutica de la vía L-arginina-óxido nítrico mediante la administración de suplementos de L-arginina o DDAH recombinante podría mejorar la evolución de los pacientes con EPOC. Sin embargo, se necesitan más estudios mecanísticos para dilucidar el papel del ADMA en la función y la enfermedad pulmonares.

ADMA y autoinmunidad

Múltiples estudios han sugerido que el ADMA contribuye a la patogénesis tanto de la artritis reumatoide como de la osteoartritis porque unos niveles elevados pueden suprimir la formación ósea y promover la expresión de citocinas inflamatorias. De hecho, los pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide presentan niveles elevados de ADMA en el líquido sinovial y la circulación, respectivamente. Un estudio demostró que el ADMA desencadena la destrucción del cartílago y la senescencia de los condrocitos durante la osteoartritis. La identificación de niveles elevados de ADMA en el líquido sinovial podría ayudar en el diagnóstico de la ^{osteoartritis8}.

El ADMA también se ha relacionado con la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central. Los pacientes con esclerosis múltiple presentan concentraciones elevadas de ADMA en la circulación. Utilizando un modelo de ratón, un estudio reveló que el ADMA exacerbaba la enfermedad similar a la esclerosis múltiple y alteraba la barrera hematoencefálica. Además, los investigadores demostraron que el ADMA puede promover respuestas patogénicas en las células ^{inmunitarias9}. Se necesitan más investigaciones para examinar el papel del ADMA en otras enfermedades autoinmunes.

ADMA e infección

El ADMA induce inflamación microvascular, disfunción endotelial, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. Los pacientes con sepsis suelen presentar niveles elevados de ADMA, y los niveles plasmáticos se correlacionan con la mortalidad. Unos pocos estudios han explorado el papel del ADMA en la sepsis, pero han arrojado resultados contradictorios. Múltiples estudios preclínicos han demostrado que la reducción de los niveles de ADMA, mediante el aumento de la expresión de la enzima que descompone el ADMA, puede mejorar los resultados de los pacientes ^sépticos10. Al reducir el ADMA, fomentando así la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial, el óxido nítrico pasa a estar disponible para actuar como antimicrobiano en la sangre y limitar la ^infección11. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para confirmar estos hallazgos en pacientes.

Un estudio reciente demostró que los niveles séricos de ADMA en el momento de la hospitalización están correlacionados con la gravedad de la enfermedad COVID-19 y la necesidad de ventilación mecánica. Los enfoques terapéuticos, como la administración de óxido nítrico inhalado a pacientes con niveles elevados de ADMA, pueden ser una estrategia válida para tratar la enfermedad COVID-19; sin embargo, los primeros estudios han producido informes contradictorios. Se necesitan futuros estudios que utilicen modelos celulares y animales para revelar los mecanismos moleculares que subyacen a la regulación de ADMA durante la ^COVID-1912.

ADMA e investigación

En marzo de 2024, había casi 700 citas de ADMA en publicaciones de investigación (excluidos libros y documentos) en Pubmed. El gran número de publicaciones que relacionan el ADMA con una amplia gama de trastornos fisiológicos sugiere que cualquier investigación que busque comprender mejor su papel en los ámbitos pulmonar, infeccioso, cardiovascular, autoinmune y otros podría beneficiarse de más estudios mecanísticos. Además, dado el número de enfermedades asociadas con niveles elevados de ADMA, las estrategias novedosas que modulan los niveles de ADMA pueden conducir a terapias dirigidas para una serie de enfermedades.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina, Centro Nacional de Información Biotecnológica. Resumen de compuestos PubChem, N,N-dimetilarginina (CID 743123831). https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/123831
2. Schnabel R, Blankenberg S, Lubos E, et al. Asymmetric dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with coronary artery disease: results from the AtheroGene Study. Circ Res. 2005;97(5). doi:10.1161/01.RES.0000181286.44222.61
3. Leone A, Moncada S, Vallance P, et al. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet. 1992;339(8793):572-575. doi:10.1016/0140-6736(92)90865-Z
4. Achan V, Broadhead M, Malaki M, et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscle Thromb Vasc Biol. 2003;23(8):1455-1459. doi:10.1161/01.ATV.0000081742.92006.59
5. Zoccali C, Benedetto FA, Maas R, et al. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(2):490-496. doi:10.1681/ASN.V132490
6. Wells SM, Buford MC, Migliaccio CT, et al. La dimetilarginina asimétrica elevada altera la función pulmonar e induce la deposición de colágeno en ratones. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009;40(2):179. doi:10.1165/RCMB.2008-0148OC
7. Vögeli A, Ottiger M, Meier MA, et al. Asymmetric Dimethylarginine Predicts Long-Term Outcome in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung. 2017;195(6):717-727. doi:10.1007/S00408-017-0047-9
8. Wu Y, Shen S, Chen J, et al. Metabolite asymmetric dimethylarginine (ADMA) functions as a destabilization enhancer of SOX9 mediated by DDAH1 in osteoarthritis. Sci Adv. 2023;9(6). doi:10.1126/SCIADV.ADE5584
9. Singh I, Kim J, Saxena N, et al. Función vascular e inmunopatológica de la dimetilarginina asimétrica (ADMA) en la encefalomielitis autoinmune experimental. Immunology. 2021;164(3):602-616. doi:10.1111/IMM.13396
10. Mortensen KM, Itenov TS, Hansen MB, et al. Mortality in critical illness: The impact of asymmetric dimethylarginine on survival-A systematic review and meta-analysis. Acta Anaesthesiol Scand. 2019;63(6):708-719. doi:10.1111/AAS.13339
11. Aggarwal S, Gross CM, Kumar S, et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase II overexpression attenuates LPS-mediated lung leak in acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(3):614-625. doi:10.1165/RCMB.2013-0193OC
12. Sozio E, Hannemann J, Fabris M, et al. The role of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in COVID-19: association with respiratory failure and predictive role for outcome. Sci Rep. 2023;13(1):1-10. doi:10.1038/s41598-023-36954-z