Ácido 3-hidroxi glutárico

¿Qué es el ácido 3-hidroxiglutárico?

El ácido 3-hidroxi ^glutárico1 es un ácido dicarboxílico lineal de cinco carbonos que se forma como intermediario en el catabolismo de los aminoácidos. Como metabolito en los mamíferos, la regulación del ácido 3-hidroxi glutárico está mediada por la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH). La GCDH participa en el catabolismo de la lisina y el triptófano, aminoácidos procedentes exclusivamente de los alimentos.

Aunque los mecanismos y las cascadas de señalización relacionados con el 3-hidroxiácido en los mamíferos siguen siendo en gran parte desconocidos, sirve como biomarcador crítico para un trastorno genético raro llamado aciduria glutárica tipo 1 (GA1). Los niveles elevados de ácido 3-hidroxi glutárico en orina, sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) indican la presencia de GA1, y los síntomas son graves.

(Figura de Peters et al., 2019)

Ácido 3-hidroxiglutárico y aciduria glutárica de tipo 1

La AG1 es un trastorno que comienza pocos meses después del nacimiento y se calcula que afecta a 1 de cada 100.000 ^recién nacidos2. El trastorno altera la degradación de aminoácidos, un proceso crucial para la supervivencia, y está causado por mutaciones que codifican la GCDH. Las disminuciones en la GCDH inician un aumento correspondiente del ácido 3-hidroxiglutárico en biofluidos como la sangre, la orina y el LCR. Los pacientes con GA1 presentan un aumento de 100 veces en los niveles de ácido 3-hidroxiglutárico en estos biofluidos, así como niveles elevados en el cerebro y el hígado en comparación con los controles ^sanos3. Los síntomas son potencialmente mortales e incluyen daños cerebrales provocados por enfermedades infecciosas o fiebre que pueden afectar gravemente a los movimientos motores y limitar la esperanza de vida, causar disfunción cognitiva e inducir insuficiencia renal crónica.

Si bien el aumento de ácido 3-hidroxiglutárico es indicativo de GA1, un nivel elevado de ácido 3-hidroxiglutárico también puede ser un marcador de otras enfermedades, como macrocefalia, encefalopatías hepática y urémica, accidente cerebrovascular metabólico, defectos del ciclo de la urea y trastornos mitocondriales, parálisis cerebral infantil o maltrato infantil.

Los tratamientos actuales incluyen intervenciones dietéticas; sin embargo, el impacto a largo plazo sigue siendo desconocido y no alivia las deficiencias motoras.

Ácido 3-hidroxiglutárico y Neurociencia

Dado que la relación entre el ácido 3-hidroxiglutárico y el GA1 implica principalmente daños importantes en el sistema nervioso central, este ácido dicarboxílico se ha denominado neurotoxina. Estudios anteriores han demostrado que el ácido 3-hidroxiglutárico puede perjudicar moderadamente el consumo de oxígeno en las mitocondrias de la corteza cerebral y el cuerpo estriado (regiones cerebrales importantes para la coordinación del movimiento motor). Esto sugiere que el ácido 3-hidroxiglutárico podría estar orquestando otros procesos que dan lugar a fallos metabólicos en el ^GA14.

Otros estudios han demostrado que, una vez derivado de la lisina, el ácido 3-hidroxiglutárico no puede abandonar el sistema nervioso. El ácido 3-hidroxiglutárico acumulado provoca efectos neurotóxicos que incluyen excitotoxicidad (debido a su similitud con el glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio), homeostasis redox, deterioro de la bioenergética, fomento de la astrogliosis reactiva y daños en la barrera ^{hematoencefálica4}.

En un esfuerzo por comprender qué tipos de compuestos podrían ejercer efectos neuroprotectores contra el ácido 3-hidroxiglutárico, los investigadores examinaron los efectos de una serie de hormonas y factores de crecimiento que podrían limitar la toxicidad inducida por el ácido 3-hidroxiglutárico in vitro. Curiosamente, el factor básico de crecimiento de fibroblastos y el factor de crecimiento similar a la insulina, pero no los antagonistas de los receptores de glutamato, fueron eficaces para disminuir la muerte celular estriatal asociada a la exposición al ácido ^{3-hidroxiglutárico5}.

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Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina, Centro Nacional de Información Biotecnológica. Resumen del compuesto PubChem, Ácido glutárico (CID 743).
2. Kolker S, Christensen E, Leonard JV et al. Diagnóstico y manejo de la aciduria glutárica tipo I-recomendaciones revisadas. J Inherit Metab Dis 2011;34(3): 677-694.
3. Boy N, Muhlhausen C, Maier EM et al. Recomendaciones para el diagnóstico y manejo de individuos con aciduria glutárica tipo 1: Tercera revisión. J Inherit Metab Dis 2023;46(3):482-519.
4. Latini A, Rodriguez M, Borba Rosa R et al. 3-Hydroxyglutaric acid moderately impairs energy metabolism in brain of young rats. Neuroscience 2005;135(1):111–120.
5. Bjugstad KB, Zawada WM, Goodman S et al. IGF-1 y bFGF reducen la toxicidad del ácido glutárico y del ácido 3-hidroxiglutárico en cultivos estriatales. J Inherit Metab Dis 2001;24(6):631-647.