Ácido 3-hidroxiglutárico

¿Qué es el ácido 3-hidroxiglutárico?

El ácido 3-hidroxiglutárico¹ es un ácido dicarboxílico lineal de cinco átomos de carbono que se forma como compuesto intermedio en el catabolismo de los aminoácidos. Como metabolito en los mamíferos, la regulación del ácido 3-hidroxiglutárico está mediada por la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH). La GCDH interviene en el catabolismo de la lisina y el triptófano, aminoácidos que proceden exclusivamente de los alimentos.

Aunque los mecanismos y las cascadas de señalización relacionados con el 3-hidroxiácido en los mamíferos siguen siendo en gran parte desconocidos, sirve como biomarcador crítico para un trastorno genético raro llamado aciduria glutárica tipo 1 (GA1). Los niveles elevados de ácido 3-hidroxi glutárico en orina, sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) indican la presencia de GA1, y los síntomas son graves.

Ácido 3-hidroxi glutárico

(Figura dePeters et al., 2019)

Ácido 3-hidroxiglutárico y aciduria glutárica de tipo 1

La AG1 es un trastorno que comienza pocos meses después del nacimiento y se calcula que afecta a 1 de cada 100.000 ^recién nacidos2. El trastorno altera la degradación de aminoácidos, un proceso crucial para la supervivencia, y está causado por mutaciones que codifican la GCDH. Las disminuciones en la GCDH inician un aumento correspondiente del ácido 3-hidroxiglutárico en biofluidos como la sangre, la orina y el LCR. Los pacientes con GA1 presentan un aumento de 100 veces en los niveles de ácido 3-hidroxiglutárico en estos biofluidos, así como niveles elevados en el cerebro y el hígado en comparación con los controles ^sanos3. Los síntomas son potencialmente mortales e incluyen daños cerebrales provocados por enfermedades infecciosas o fiebre que pueden afectar gravemente a los movimientos motores y limitar la esperanza de vida, causar disfunción cognitiva e inducir insuficiencia renal crónica.

Si bien el aumento de ácido 3-hidroxiglutárico es indicativo de GA1, un nivel elevado de ácido 3-hidroxiglutárico también puede ser un marcador de otras enfermedades, como macrocefalia, encefalopatías hepática y urémica, accidente cerebrovascular metabólico, defectos del ciclo de la urea y trastornos mitocondriales, parálisis cerebral infantil o maltrato infantil.

Los tratamientos actuales incluyen intervenciones dietéticas; sin embargo, el impacto a largo plazo sigue siendo desconocido y no alivia las deficiencias motoras.

Ácido 3-hidroxiglutárico y Neurociencia

Dado que la relación entre el ácido 3-hidroxiglutárico y el GA1 implica principalmente daños importantes en el sistema nervioso central, este ácido dicarboxílico se ha denominado neurotoxina. Estudios anteriores han demostrado que el ácido 3-hidroxiglutárico puede perjudicar moderadamente el consumo de oxígeno en las mitocondrias de la corteza cerebral y el cuerpo estriado (regiones cerebrales importantes para la coordinación del movimiento motor). Esto sugiere que el ácido 3-hidroxiglutárico podría estar orquestando otros procesos que dan lugar a fallos metabólicos en el ^GA14.

Otros estudios han demostrado que, una vez derivado de la lisina, el ácido 3-hidroxiglutárico no puede abandonar el sistema nervioso. El ácido 3-hidroxiglutárico acumulado provoca efectos neurotóxicos que incluyen excitotoxicidad (debido a su similitud con el glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio), homeostasis redox, deterioro de la bioenergética, fomento de la astrogliosis reactiva y daños en la barrera ^{hematoencefálica4}.

Con el fin de comprender qué tipos de compuestos podrían ejercer efectos neuroprotectores frente al ácido 3-hidroxiglutárico, los investigadores examinaron los efectos de una serie de hormonas y factores de crecimiento que podrían limitar la toxicidad inducida por el ácido 3-hidroxiglutáricoin vitro. Curiosamente, el factor de crecimiento fibroblástico básico y el factor de crecimiento similar a la insulina, pero no los antagonistas de los receptores de glutamato, resultaron eficaces para reducir la muerte celular estriatal asociada a^{la exposición} al ácido 3-hidroxiglutárico⁵.

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Referencias

Biblioteca Nacional de Medicina, Centro Nacional de Información Biotecnológica. Resumen del compuesto PubChem, Ácido glutárico (CID 743).
Kolker S, Christensen E, Leonard JV et al. Diagnóstico y manejo de la aciduria glutárica tipo I-recomendaciones revisadas. J Inherit Metab Dis 2011;34(3): 677-694.
Boy N, Muhlhausen C, Maier EM et al. Recomendaciones para el diagnóstico y manejo de individuos con aciduria glutárica tipo 1: Tercera revisión. J Inherit Metab Dis 2023;46(3):482-519.
Latini A, Rodriguez M, Borba Rosa R et al. 3-Hydroxyglutaric acid moderately impairs energy metabolism in brain of young rats. Neuroscience 2005;135(1):111–120.
Bjugstad KB, Zawada WM, Goodman S et al. IGF-1 y bFGF reducen la toxicidad del ácido glutárico y del ácido 3-hidroxiglutárico en cultivos estriatales. J Inherit Metab Dis 2001;24(6):631-647.

Referencias

1. Zgoda-Pols, J.R., et al., El análisis metabolómico revela un aumento del sulfato de 3-indoxilo en plasma y cerebro durante la lesión renal aguda inducida químicamente en ratones: estudio de los agonistas de los receptores de ácido nicotínico. Toxicol Appl Pharmacol, 2011. 255(1): p. 48-56.

2. Bryant, J. A. y otros, «El impacto de un tratamiento oral a base de microbioma purificado en el microbioma gastrointestinal». *Nat Med*, 2026, 32(1): pp. 186-196

3. McGovern, B. H. y otros, «SER-109, un fármaco experimental basado en el microbioma para reducir la recurrencia tras la infección por Clostridioides difficile: conclusiones extraídas de un ensayo de fase II». Clin Infect Dis, 2021, 72(12): pp. 2132-2140.

4. Feuerstadt, P., et al., «SER-109, una terapia oral basada en el microbioma para la infección recurrente por Clostridioides difficile». N Engl J Med, 2022. 386(3): págs. 220-229.

5. Hu, Z., et al., «La metabolómica dirigida revela nuevos biomarcadores diagnósticos para el cáncer colorrectal». Mol Oncol, 2025. 19(6): p. 1737-1750.

6. Butler, F. M. y otros, «Los patrones alimentarios vegetarianos y los metabolitos relacionados con la dieta se asocian con la función renal en la cohorte del Estudio Adventista de la Salud 2». J Ren Nutr, 2025.

7. Stanford, J., et al., «Perfil metabolómico y puntuación de la calidad de la dieta en un ensayo cruzado aleatorizado sobre patrones alimentarios saludables y habituales». Mol Nutr Food Res, 2025. 69(23): p. e70271.

8. O’Connor, L.E., et al., Perfil metabolómico de un patrón alimentario ultraprocesado en un ensayo alimentario cruzado, aleatorizado y controlado realizado en el domicilio. J Nutr, 2023. 153(8): p. 2181-2192.

9. Fritsch, D. A. y otros, «La función del microbioma sustenta la eficacia de una intervención dietética con suplementos de fibra en perros con diarrea crónica del intestino grueso». BMC Vet Res, 2022. 18(1): p. 245.

10. Leal, L. N. y otros, «El aporte de nutrientes antes del destete mejora la productividad durante la lactancia y reduce el riesgo de sacrificio en vacas Holstein». J Dairy Sci, 2025. 108(6): págs. 5875-5888.

11. Ahsin, M., et al., «La salud del suelo y los pastos es la base de la mayor densidad nutricional de la carne de vacuno, según un análisis metabolómico no dirigido realizado en sistemas de engorde con pastoreo del sur de EE. UU.». NPJ Sci Food, 2025. 9(1): p. 151.

12. Yin, W., et al., Perfil lipídico plasmático en diferentes especies para la identificación de modelos animales óptimos de la dislipidemia humana. J Lipid Res, 2012. 53(1): p. 51-65.

13. Porter, F. D. et al., «Los productos de la oxidación del colesterol son biomarcadores sanguíneos sensibles y específicos para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1». Sci Transl Med, 2010, 2(56): p. 56ra81.

14. Needham, B. D. y otros, «Perfiles de metabolitos plasmáticos y fecales en el trastorno del espectro autista». Biol Psychiatry, 2021, 89(5): págs. 451-462

15. Li, C. y otros, «El estradiol y mTORC2 cooperan para potenciar la biosíntesis de prostaglandinas y la tumorigénesis en células LAM con deficiencia de TSC2». J Exp Med, 2014. 211(1): págs. 15-28.

16. Green, P. G. y otros, «Flexibilidad metabólica y remodelación inversa del corazón humano con insuficiencia». Eur Heart J, 2025. 46(25): pp. 2422-2433.

17. Maekawa, H., et al., La inhibición de SGLT2 protege la función renal mediante la represión epigenética, dependiente de SAM, de los genes inflamatorios en condiciones de estrés metabólico. J Clin Invest, 2025. 135(19).

18. Wu, D., et al., Los cribados integrados revelan que la disminución de los nucleótidos de guanina, que resulta irreversible al actuar sobre la IMPDH2, inhibe el cáncer de páncreas y potencia la inhibición de KRAS. Gut, 2026.

19. Schwerdtfeger, L. A. y otros, La microbiota intestinal y los metabolitos están relacionados con la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple. Cell Reports Medicine, 2025. 6(4): p. 102055.

20. Wu, H., et al., Dinámica del microbioma y el metaboloma asociada al deterioro del control de la glucosa y a las respuestas a los cambios en el estilo de vida. Nat Med, 2025. 31(7): p. 2222-2231.

21. Jacobs, J.P., et al., «La terapia cognitivo-conductual para el síndrome del intestino irritable induce alteraciones bidireccionales en el eje cerebro-intestino-microbioma asociadas a la mejora de los síntomas gastrointestinales». Microbiome, 2021. 9(1): p. 236.

22. Pietzner, M., et al., «Metabolitos plasmáticos para perfilar las vías en la multimorbilidad de las enfermedades no transmisibles». Nat Med, 2021. 27(3): p. 471-479.

23. Faquih, T.O., et al., «Predicción metabolómica robusta de la edad basada en una amplia selección de metabolitos». J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2025, 80(3).

24. Scherer, N., et al., La combinación de la metabolómica y la secuenciación del exoma revela efectos graduales de variantes heterocigotas raras y perjudiciales sobre la función génica y los rasgos humanos. Nat Genet, 2025. 57(1): p. 193-205.

25. Holmes, Z.C., et al., «El análisis metabolómico no dirigido de la leche materna de madres sanas revela los factores que determinan la variabilidad de los metabolitos». Sci Rep, 2024. 14(1): p. 20827.

26. Titz, B., et al., «Implicaciones de los factores de confusión oculares en los análisis proteómicos y metabolómicos del humor acuoso en las enfermedades de la retina». Transl Vis Sci Technol, 2024. 13(6): p. 17.

27. Bloom, S. M. y otros, «La dependencia de la cisteína de Lactobacillus iners es una posible diana terapéutica para la modulación de la microbiota vaginal». Nat Microbiol, 2022, 7(3): pp. 434-450.

28. Leimer, E. M. y otros, «Perfil lipídico del líquido sinovial humano tras una fractura intraarticular de tobillo». J Orthop Res, 2017, 35(3): págs. 657-666.