Farmacología y toxicología

"La cartografía de estas asociaciones fármaco-metabolito inexploradas es crucial para la investigación y la práctica farmacoepidemiológica, ya que puede abrir nuevas vías para mejorar la eficacia de los fármacos, permitir la reasignación de fármacos y mejorar nuestra comprensión de los efectos no diana de los fármacos que se producen en el paciente individual."

Liu, J., Lahousse, L., Nivard, M.G. et al.
Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug-metabolite atlas. Nat Med 26, 1 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0722-x

La sintasa de ácidos grasos (FASN) se sobreexpresa en diversos tumores sólidos y hematopoyéticos, como los de pulmón no microcítico, mama, ovario, próstata, colon, páncreas y linfoma, y el aumento de FASN en función del estadio del cáncer está inversamente correlacionado con la supervivencia. Aunque los estudios han demostrado que la inhibición de FASN puede restaurar la sensibilidad a muchos tratamientos, así como inducir la apoptosis de las células tumorales e inhibir el crecimiento tumoral en xenoinjertos de ratón, los inhibidores de FASN no se han estudiado en gran medida en ensayos clínicos. En 2021, el primer inhibidor humano de FASN que se sometió a estudios clínicos, el TVB-2640, se sometió a un ensayo clínico de fase I para determinar su toxicidad dosis-límite y la dosis máxima tolerada (DMT), dilucidar su perfil de seguridad y examinar su farmacocinética. El análisis metabolómico desempeñó un papel importante en la determinación del modo de acción de TVB-2640 (inhibición de FASN), que resultó ser bien tolerado y eficaz contra múltiples tipos de cáncer.

El grupo de investigación utilizó el Sebum Targeted Panel de Metabolonpara perfilar cinco clases de lípidos en las secreciones sebáceas de pacientes que recibían TVB-2640. Los niveles séricos de malonilcarnitina (MC; un metabolito del sustrato FASN malonil CoA) y tripalmitina (un sustituto del palmitato, un producto de FASN) en pacientes tratados con TVB-2640 como monoterapia y en combinación con paclitaxel revelaron una inhibición eficaz de la actividad de FASN, lo que confirma el mecanismo de acción de TVB-2540. El perfil metabolómico dirigido de los lípidos en muestras sebáceas reveló además una inhibición significativa de la producción de triglicéridos sebáceos. En conjunto, estos resultados demostraron una inhibición eficaz y potente de la vía de la lipogénesis de novo por TVB-2640, tanto solo como en combinación con paclitaxel.

Figura 1. A) Modelo de actividad de la vía FASN. B) Niveles de MC en sueros de pacientes (los niveles relativos de MC se muestran a partir de los datos Metabolon ; n = 49 pts en 3 series, con todas las muestras de un paciente determinado analizadas en la misma serie). C) Niveles de tripalmitina en sueros de pacientes (n = 49). D ) Efecto del TVB-2640 en los niveles de triglicéridos del sebo y E) Efecto del TVB-2640 en los niveles de ácido sapiénico del sebo. Los niveles relativos de MC se muestran a partir de los datos de Metabolon . E) Efecto del TVB-2640 en los niveles de ácido sapienoide del sebo. En D) y E), el cambio de pliegues es el cambio relativo en el analito de interés en el punto temporal del tratamiento indicado en comparación con el valor basal (C1D1), para monoterapia o tratamiento combinado. Los gráficos muestran los resultados medidos y el cambio de pliegues es un cálculo basado en los valores medios.

Este estudio describe la primera investigación clínica en humanos del inhibidor de FASN TVB-2640, tanto en monoterapia como en combinación, contra diversos tipos de tumores. Metabolon ayudó a los investigadores a confirmar el modo de acción extremadamente sólido de TVB-2640. Combinados con otros análisis que demuestran un perfil de seguridad predecible y manejable, estos datos sugieren que TVB-2640 es un candidato prometedor para tratar el cáncer de ovario, el cáncer de mama y el cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de KRAS. Otros ensayos clínicos a mayor escala pueden consolidar a TVB-2640 como inhibidor oral de FASN para el tratamiento eficaz de varios tumores sólidos, como los de ovario, mama y CPNM.

Falchook G, Infante J, Arkenau H, et al. First-in-human study of the safety, pharmacokinetics, and
pharmacodynamics of first-in-class fatty acid synthase inhibitor TVB2640 alone and with a taxane in advanced tumors. EClinicalMedicine. 34 (2021) 100797. doi: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100797

Metabolon ha contribuido ampliamente a publicaciones que abarcan desde la investigación básica hasta los ensayos clínicos.