Pharmacologie et toxicologie

"La cartographie de ces associations médicamenteuses inexplorées est cruciale pour la recherche et la pratique pharmaco-épidémiologiques, car elle peut ouvrir de nouvelles voies pour améliorer l'efficacité des médicaments, permettre leur réorientation et améliorer notre compréhension des effets hors cible des médicaments chez le patient."

Liu, J., Lahousse, L., Nivard, M.G. et al.
Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug-metabolite atlas (Intégration des données épidémiologiques, pharmacologiques, génétiques et du microbiome intestinal dans un atlas des métabolites des médicaments). Nat Med 26, 1 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0722-x

L'acide gras synthase (FASN) est surexprimé dans une variété de tumeurs solides et hématopoïétiques, y compris les cancers du poumon non à petites cellules, du sein, de l'ovaire, de la prostate, du colon, du pancréas et les lymphomes, et les augmentations de FASN en fonction du stade du cancer sont inversement corrélées avec la survie. Bien que des études aient montré que l'inhibition de FASN pouvait restaurer la sensibilité à de nombreux traitements, induire l'apoptose des cellules tumorales et inhiber la croissance des xénogreffes de souris, les inhibiteurs de FASN n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques. En 2021, le premier inhibiteur de FASN humain à entrer dans les études cliniques - TVB-2640 - a fait l'objet d'un essai clinique de phase I afin de déterminer sa toxicité limitant la dose et la dose maximale tolérée (DMT), d'élucider son profil d'innocuité et d'examiner sa pharmacocinétique. L'analyse métabolomique a joué un rôle important dans la détermination du mode d'action du TVB-2640 (inhibition du FASN), qui s'est avéré bien toléré et efficace contre de multiples cancers.

Le groupe de recherche a utilisé le Sebum Targeted Panel de Metabolonpour établir le profil de cinq classes de lipides dans les sécrétions sébacées des patients recevant le TVB-2640. Les taux sériques de malonyl carnitine (MC ; un métabolite du substrat du FASN, le malonyl CoA) et de tripalmitine (un substitut du palmitate, un produit du FASN) chez les patients traités par le TVB-2640 en monothérapie et en association avec le paclitaxel ont révélé une inhibition efficace de l'activité du FASN, confirmant le mécanisme d'action du TVB-2540. Le profilage métabolomique ciblé des lipides dans les échantillons sébacés a en outre révélé une inhibition significative de la production de triglycérides dans le sébum. L'ensemble de ces résultats a démontré une inhibition efficace et puissante de la voie de la lipogenèse de novo par le TVB-2640, à la fois seul et en association avec le paclitaxel.

Figure 1. A) Modèle d'activité de la voie FASN. B) Niveaux de MC dans les sérums des patients (les niveaux relatifs de MC sont indiqués à partir des données Metabolon ; n = 49 pts en 3 passages, tous les échantillons d'un patient donné étant analysés au cours du même passage). C) Taux de tripalmitine dans le sérum des patients (n = 49). D) Effet du TVB-2640 sur les niveaux de triglycérides dans le sébum et E) Effet du TVB-2640 sur les niveaux d'acide sapienique dans le sébum. Les niveaux relatifs de MC sont indiqués à partir des données de Metabolon . E) Effet du TVB-2640 sur les niveaux d'acide sapienique dans le sébum. Pour D) et E), le changement de pli est le changement relatif de l'analyte d'intérêt au moment du traitement indiqué par rapport à la ligne de base (C1D1), pour la monothérapie ou le traitement combiné. Les graphiques montrent les résultats mesurés et le changement de pli est un calcul basé sur les valeurs médianes.

Cette étude décrit la première investigation clinique chez l'homme de l'inhibiteur de FASN TVB-2640, à la fois en monothérapie et en combinaison, contre une variété de types de tumeurs. Metabolon a aidé les chercheurs à confirmer le mode d'action extrêmement robuste du TVB-2640. Combinées à d'autres analyses démontrant un profil de sécurité prévisible et gérable, ces données suggèrent que le TVB-2640 est un candidat prometteur pour le traitement du cancer de l'ovaire, du cancer du sein et du cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS. Des essais cliniques supplémentaires à plus grande échelle peuvent consolider le TVB-2640 en tant qu'inhibiteur oral du FASN pour le traitement efficace de plusieurs tumeurs solides, y compris le cancer de l'ovaire, le cancer du sein et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).

Falchook G, Infante J, Arkenau H, et al. First-in-human study of the safety, pharmacokinetics, and
pharmacodynamics of first-in-class fatty acid synthase inhibitor TVB2640 alone and with a taxane in advanced tumors. EClinicalMedicine. 34 (2021) 100797. doi : https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100797