Las fosfatidiletanolaminas (PE) son una clase de fosfolípidos compuestos por un esqueleto de glicerol, dos cadenas de acilo graso y un grupo fosfato combinado con un grupo de cabeza de etanolamina. El PE se sintetiza a través de cuatro vías independientes en las células eucariotas: la vía CDP-etanolamina o vía de Kennedy, la acilación del liso-PE, la vía de la fosfatidilserina descarboxilasa (PSD) y el intercambio de bases del grupo de cabeza1. Mientras que estas vías de síntesis se producen en el retículo endoplásmico (RE), la vía de la PSD utiliza una tríada catalítica compuesta por Asp-His-Ser anclada a la membrana mitocondrial. La descarboxilación de la fosfatidilserina y la autolimpieza dan lugar a una subunidad α y una subunidad β, que son necesarias para la actividad enzimática que conduce al enriquecimiento de PE en la membrana interna mitocondrial. Esta vía también es relevante para las membranas bacterianas.

El PE, junto con la fosfatidilcolina (PC), son los fosfolípidos más abundantes que se encuentran en las células de mamíferos, y el PE representa entre el 15 y el 25% del total de fosfolípidos de las membranas celulares. El PE interviene en numerosos aspectos de la función celular y es un componente crítico de las membranas mitocondriales. Entre ellos se encuentran el mantenimiento de la integridad estructural de las membranas celulares, el plegamiento de las proteínas de membrana, la fusión de membranas, la biogénesis de proteínas, la fosforilación oxidativa, el tráfico de proteínas, la autofagia y la función y estabilidad mitocondriales. Además, el PE puede ser transportado a otros compartimentos celulares y servir como precursor de otros lípidos y ácidos grasos con importantes funciones fisiológicas1.

La investigación emergente se ha centrado fuertemente en las alteraciones del metabolismo de los fosfolípidos y su impacto en la fisiología y la enfermedad. Las alteraciones en los niveles de PE, su metabolismo y la relación PC/PE están relacionadas con la fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA). Además, el papel del PE en el mantenimiento de funciones celulares críticas se ha visto implicado en trastornos metabólicos (por ejemplo, obesidad, diabetes de tipo 2), enfermedades hepáticas y cardiovasculares.

Fosfatidiletanolamina, función mitocondrial y enfermedades neurodegenerativas

La enfermedad de Parkinson es un trastorno motor debilitante vinculado a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Datos recientes han asociado la EP con la acumulación de α-sinucleína, una importante molécula que facilita la neurotransmisión, lo que en última instancia conduce a la muerte celular. Aunque la acumulación de α-sinucleína es mayoritariamente citosólica, se asocia con las balsas lipídicas, una estructura crítica de la membrana regulada en parte por el PE. En un informe en el que se utilizaron células de levadura y modelos de gusano de la EP, los resultados demostraron que la deficiencia de PE exacerba significativamente la neurodegeneración y la muerte celular. Este estudio demostró que la alteración de los niveles de PE induce estrés en el RE e interrumpe el tráfico de vesículas, lo que conduce a una acumulación de α-sinucleína. En conjunto, estos factores aceleran la neurodegeneración y la muerte celular. Curiosamente, la aplicación del precursor del PE, la etanolamina, alivia parcialmente el estrés del RE y restaura el crecimiento celular2. La importancia del PE en la biología celular se extiende a su implicación en diversas vías celulares y en la patogénesis de numerosas enfermedades.

Los cambios en el metabolismo lipídico también se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer, una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad que se caracteriza por la acumulación de placas de amiloide-β y un grave deterioro cognitivo. En un informe se descubrió que los niveles séricos aberrantes de fosfolípidos, incluidos el PE y el liso-PE, están correlacionados con la gravedad de la EA y pueden servir como biomarcadores sanguíneos que predicen la progresión de la enfermedad desde el deterioro cognitivo leve a la EA3. Otras investigaciones han demostrado que el papel del PE en el estrés oxidativo también influye en el desarrollo de la EA, donde las modificaciones estructurales del PE y la disminución de sus niveles contribuyen a un aumento de los radicales libres, lo que conduce a un daño celular exacerbado4.

Fosfatidiletanolamina en oncología

Las alteraciones del metabolismo lipídico desempeñan un papel fundamental en numerosos tipos de cáncer, y la síntesis de lípidos durante la proliferación y el desarrollo de las células cancerosas se ha convertido en un objetivo prometedor para la terapéutica del cáncer. En particular, los fosfolípidos, incluido el PE, que se transportan a la membrana externa durante la apoptosis y el estrés oxidativo son un biomarcador prometedor para el diagnóstico del cáncer y el seguimiento de la enfermedad. De hecho, hallazgos anteriores han demostrado que el PE no sólo aumenta en las células apoptóticas, sino que también queda expuesto en el endotelio vascular de múltiples tipos de tumores5.

El PE favorece la fusión de membranas al estabilizar las estructuras intermedias no laminares en el proceso de fusión, lo que es relevante para el comportamiento de las células cancerosas, ya que puede influir en la dinámica de la membrana y en la integración de proteínas.

En un informe se aplicaron radiotrazadores dirigidos al PE para examinar el potencial de la obtención no invasiva de imágenes y la identificación de células apoptóticas. Estos resultados demostraron que la 18F-duramicina se une con éxito al PE y puede utilizarse para rastrear tanto la apoptosis temprana como la tardía durante el cáncer6. Otros estudios han demostrado que la detección de las vías de PE no sólo tiene potencial diagnóstico, sino que también podría ser una diana para la terapéutica del cáncer. Por ejemplo, un estudio que investigaba SMAC/Diablo, una proteína proapoptótica que se sobreexpresa en la proliferación y el desarrollo de células cancerosas, demostró que este mecanismo afecta a la síntesis de PE silenciando PSD. Este informe demostró además que la regulación a la baja de SMAC/Diablo conduce a un aumento de PE mitocondrial e inhibe la proliferación de células cancerosas7. En conjunto, estos datos proporcionan pruebas de que el PE y las vías del PE son una diana prometedora para el tratamiento del cáncer.

La fosfatidiletanolamina en la salud metabólica

Las alteraciones en el metabolismo lipídico son un rasgo característico de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2. Las desviaciones respecto al metabolismo lipídico saludable se caracterizan por la hiperlipidemia, es decir, un desequilibrio en los niveles de colesterol y triglicéridos. Estos cambios en la homeostasis lipídica dan lugar a consecuencias perjudiciales, entre las que se incluyen la alteración del metabolismo de la glucosa y la disminución de la sensibilidad a la insulina. Como era de esperar, el metabolismo de los fosfolípidos también se ve afectado por los trastornos metabólicos, y los estudios de espectrometría de masas lipídica han identificado la disminución de la PE como un posible biomarcador parael desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2⁸.

El PE desempeña un papel crucial en la determinación de la estructura y función de las proteínas de membrana, y su metabolismo alterado puede afectar a la topología de las proteínas, contribuyendo potencialmente a enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson.

Por ejemplo, un estudio realizado en personas obesas y con resistencia a la insulina reveló una atrofia significativa de los adipocitos y una infiltración de macrófagos. Curiosamente, estos hallazgos vinieron acompañados de una disminución de la PEMT y un aumento de la PE, de las citocinas inflamatorias y de la resistencia a la insulina. Estos resultados aportan pruebas de que el metabolismo anómalo de la PE en los trastornos metabólicos constituye un mecanismo compensatorio frente a la inflamación yla atrofia relacionadas con los adipocitos⁹.

La fosfatidiletanolamina en la salud hepática

La fisiopatología de las enfermedades hepáticas, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la enfermedad del hígado graso alcohólico, está estrechamente relacionada con cambios en el metabolismo lipídico. Mientras que los niveles absolutos de PC son indicadores importantes de la salud del hígado, la relación entre PC y PC se ha identificado como un biomarcador sensible de la progresión de la enfermedad hepática, la insuficiencia hepática y el deterioro de la regeneración hepática10.

En las células hepáticas, el PE se localiza y funciona dentro de la membrana mitocondrial interna, desempeñando un papel crucial en el mantenimiento de la integridad y la función mitocondriales.

Por ejemplo, la deleción de genes asociados a la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (PEMT), la principal enzima que convierte el PE en PC, no sólo conduce a una disminución del cociente PC/PE, sino que también provoca esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)11. Además, el cociente PC/PE tiene potencial como biomarcador que predice la supervivencia tras la cirugía. Además, el cociente PC/PE tiene potencial como biomarcador que predice la supervivencia tras una intervención quirúrgica: un informe demostró que los descensos en el cociente PC/PE se correlacionan con menores tasas de supervivencia tras una intervención quirúrgica hepática12. Del mismo modo, el aumento de la ingesta de alcohol observado en la enfermedad hepática grasa alcohólica provoca alteraciones en los procesos de PEMT. Un estudio demostró que la ingesta crónica de alcohol provoca cambios en la homeostasis de la metionina, lo que posteriormente da lugar a la inhibición de la PEMT y a la disminución del cociente PC/PE hepático13.

Fosfatidiletanolamina y salud cardiovascular

Los trastornos metabólicos y la hiperlipidemia son los principales factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Teniendo en cuenta la importancia de la EP en la regulación del metabolismo lipídico y la función celular, la investigación emergente ha identificado disminuciones en la EP y alteraciones en la relación PC/EP como biomarcadores potenciales de patología de ECV.

Un estudio que analizó los cambios en la composición de los fosfolípidos de los glóbulos rojos reveló que los pacientes con enfermedad coronaria presentan una disminución de la PC, pero no de la PE. Las alteraciones en la vía de la etanolamina y el consiguiente cambio en la relación PC/PE dieron lugar a aumentos compensatorios de las esfingomielinas. En conjunto, estos datos sugieren que los cambios metabólicos debidos a la edad o a factores relacionados con el estilo de vida alteran la composición de los fosfolípidos y aumentan el riesgo de padecer enfermedades relacionadas con la edad, comolas enfermedades cardiovasculares (ECV)14.

Otros han demostrado que las alteraciones lipídicas asociadas a la inflamación están relacionadas con la remodelación del ventrículo izquierdo del corazón. Esto ocurre a través de la activación del inflamasoma NLRP3, un mediador crítico de la inflamación crónica en enfermedades relacionadas con la obesidad como la ECV. Estos datos revelaron que los individuos con ECV y resistencia a la insulina muestran una disminución del cociente PC/PE, que también se correlaciona con un aumento del NLRP3 y una remodelación significativa del ventrículo izquierdo. En general, estos resultados aportan más pruebas de que fosfolípidos como el EP y el CP son biomarcadores prometedores del riesgo de ECV y la resistencia a la insulina15.

Fosfatidiletanolamina e investigación

A fecha de julio de 2024, hay más de 28 000 citas sobre fosfatidiletanolamina en publicaciones de investigación (excluyendo libros y documentos) en PubMed. El gran número de publicaciones que relacionan este metabolito con una amplia gama de funciones fisiológicas sugiere que cualquier programa de investigación que pretenda comprender mejor la salud neurológica, oncológica, hepática, metabólica y cardiovascular podría beneficiarse del análisis cuantitativo de la fosfatidiletanolamina. Teniendo en cuenta la importancia de la fosfatidiletanolamina en las funciones biológicas, la investigación preclínica también podría beneficiarse de la cuantificación de este compuesto para profundizar en el conocimiento de los biomarcadores, el diagnóstico y las enfermedades. 

Referencias

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