Ácido araquidónico

Qué es el ácido araquidónico

El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado de cadena larga C20 con cuatro dobles enlaces (Z) en las posiciones 5, 8, 11 y 14. El ácido araquidónico es un isómero del ácido eicosapentaenoico. El ácido araquidónico es un isómero de la familia del ácido eicosapentaenoico. Tiene funciones conocidas como metabolito humano, de ratón y de Daphnia galeata. Este metabolito también es un inhibidor de la carboxilesterasa y un procoagulante, que impulsa la agregación plaquetaria y la coagulación ^sanguínea1. El ácido araquidónico es un producto natural que se encuentra en Agaricus blazei, Mortierella hygrophila y otros organismos. El ácido araquidónico exógeno desempeña un papel importante en diversos procesos fisiológicos, como la señalización de ^Ca2+ en células no excitables, la agregación plaquetaria, las funciones inmunitarias, las respuestas inflamatorias y el desarrollo neurológico. También se encuentra en la grasa animal y humana, así como en el hígado, el cerebro y los órganos glandulares. El ácido araquidónico puede sintetizarse por elongación y deshidratación del ácido linoleico, un ácido graso esencial corto.

El ácido araquidónico se incorpora a los fosfolípidos de membrana en el citosol, adyacente a la membrana del retículo endoplásmico, que está tachonada de las proteínas necesarias para la síntesis de fosfolípidos y su asignación a las diversas membranas biológicas. El ácido araquidónico de la superficie interna de las membranas celulares es hidrolizado por la fosfolipasa A2, las ciclooxigenasas, las lipoxigenasas y las enzimas del citocromo P450 en una variedad de mediadores lipídicos, como prostanoides, leucotrienos, ácidos epoxieicosatrienoicos, ácido dihidroxieicosatetraenoico, ácidos eicosatetraenoicos y lipoxinas. El ácido araquidónico y su cascada metabólica descendente desempeñan papeles clave en las enfermedades cardiovasculares, la carcinogénesis y muchas enfermedades inflamatorias, como el asma, la artritis y ^otras2.

Metabolitos del ácido araquidónico e inflamación

El ácido araquidónico y sus metabolitos se consideran generalmente mediadores lipídicos proinflamatorios, y desempeñan un papel crucial en la cascada del ácido araquidónico. El factor de necrosis tumoral alfa y otros marcadores inflamatorios pueden estimular el metabolismo del ácido araquidónico. Los niveles elevados de ácido araquidónico en recién nacidos prematuros o adultos podrían ser un signo de inflamación sistémica y de enfermedad del hígado graso no alcohólico, respectivamente. Además, los metabolitos hidroxilos derivados del ácido araquidónico están asociados a la contaminación atmosférica y pueden exacerbar la respuesta inflamatoria del organismo a la ^{contaminación3}.

También se ha demostrado que el tratamiento con ácido araquidónico alivia la inflamación aguda. Por ejemplo, en pacientes con obesidad, el tratamiento con ácido araquidónico reduce los marcadores y las vías proinflamatorias. Además, el tratamiento con ácido araquidónico puede reducir eficazmente la inflamación de los adipocitos inducida por una dieta rica en grasas en ratones obesos. Mecánicamente, se ha demostrado que el ácido araquidónico bloquea la activación del receptor tipo Toll 4 (TLR4) en cardiomiocitos y macrófagos. El ácido araquidónico se une al coreceptor del TLR4, el factor de diferenciación mieloide 2 (MD2), que inhibe la formación del complejo TLR4-MD2 activo y la liberación de citocinas proinflamatorias. Las ratas diabéticas tratadas con ácido araquidónico mostraron una menor inflamación sistémica. Sin embargo, aún se desconoce si esta respuesta se debe directamente al ácido araquidónico o a alguno de sus metabolitos. Los metabolitos del ácido araquidónico, generados por la acción de oxigenasas como la ciclooxigenasa, la lipoxigenasa y el citocromo P450, desempeñan un papel importante en la regulación de numerosos procesos fisiológicos y están relacionados con respuestas inmunitarias y estados inflamatorios. Son necesarias más investigaciones para averiguar si el ácido araquidónico interactúa con otros receptores inflamatorios para mediar en sus efectos4^,5.

Ácido araquidónico y trastornos cardiovasculares

Los niveles elevados de ácido araquidónico se asocian a muchas enfermedades cardiovasculares, como la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la tromboembolia venosa y la cardiopatía isquémica. El aumento de la ingesta dietética de ácido araquidónico puede afectar a la agregación plaquetaria y a la composición de ácidos grasos de las plaquetas, que desempeña un papel importante en diversas funciones fisiológicas. Mecánicamente, el ácido araquidónico puede inducir estrés oxidativo al alterar la producción de especies reactivas del oxígeno mediada por la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa. La activación de la NADPH oxidasa puede inducir una inflamación sistémica y provocar trastornos cardiovasculares ateroscleróticos. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el ácido araquidónico aumenta la inflamación pero inhibe la expresión de proteínas de la matriz extracelular, lo que podría conducir a una disminución de la fibrosis. Es necesario seguir investigando para definir cómo influye el ácido araquidónico en el desarrollo y la progresión de cada una de las distintas enfermedades ^{cardiovasculares5}.

Ácido araquidónico y trastornos neurológicos

En muchos trastornos neurológicos, la suplementación dietética de ácido araquidónico tiene efectos beneficiosos sobre la cognición. Los niños autistas suelen presentar niveles bajos de ácido araquidónico en sangre. Sin embargo, tras suplementar las comidas de los niños autistas con ácidos grasos dietéticos, incluido el ácido araquidónico, mostraron mejoras cognitivas. Además, los suplementos de ácido araquidónico también mejoraron las funciones cognitivas en pacientes ancianos. Mecánicamente, el ácido araquidónico puede impulsar la proliferación de células madre o progenitoras neurales y su diferenciación a neuronas maduras, lo que podría conducir a una mejora de la señalización axonal. La composición de ácidos grasos, en particular la presencia de ácido araquidónico, desempeña un papel crucial en el desarrollo neurológico. Sin embargo, el alcance de estos estudios fue limitado y, por tanto, se necesita más investigación para determinar si el ácido araquidónico podría ser una terapéutica viable para las personas con afecciones neurológicas6^,7.

Ácido araquidónico y cáncer

El ácido araquidónico y muchos de sus metabolitos regulan la carcinogénesis, así como la proliferación, quimiotaxis, migración y apoptosis de las células tumorales. Las células tumorales expuestas al ácido araquidónico pueden adoptar una forma anormal, lo que mejora la motilidad celular y favorece la metástasis. Mecánicamente, el ácido araquidónico puede inhibir la activación de las células inmunitarias al alterar las estructuras de las balsas lipídicas de sus membranas plasmáticas. De hecho, las pacientes de cáncer de mama con mayores concentraciones de ácido araquidónico mostraron una reducción de las células T intratumorales y de las células asesinas naturales activadas, ambas cruciales para el control ^tumoral8.

El aumento del riesgo de cáncer de próstata se ha relacionado con polimorfismos de nucleótido único en genes implicados en la vía catabólica del ácido araquidónico. La inhibición farmacológica del catabolismo del ácido araquidónico mejoró los resultados y redujo el tamaño del tumor en modelos animales de cáncer cerebral, renal y de mama. Sin embargo, se necesitan más estudios para examinar si la inhibición del ácido araquidónico es una terapia viable contra el ^cáncer9.

También se ha demostrado que el ácido araquidónico libre inhibe la carcinogénesis. En las células tumorales, el ácido araquidónico puede promover la muerte de las células tumorales induciendo la peroxidación lipídica de la membrana celular. Además, el ácido araquidónico puede provocar la muerte de las células cancerosas al aumentar la expresión de la NADPH oxidasa, que cataliza la generación de especies reactivas de oxígeno, así como la activación de la caspasa. Se necesitan más investigaciones en modelos animales y humanos para comprender plenamente el papel que desempeña el ácido araquidónico en diversos tipos de ^cáncer10.

Ácido araquidónico en la dieta y músculo

En el músculo esquelético, el ácido araquidónico constituye el 15-17% del total de ácidos grasos. En los seres humanos, el ácido araquidónico puede promover el crecimiento del músculo esquelético. Con este fin, el aumento de ácido araquidónico en la dieta puede aumentar la señalización anabólica intramuscular después del ejercicio. Además, un suplemento prolongado de ácido araquidónico puede reducir la inflamación muscular al inhibir la citoquina proinflamatoria IL-6, evitando así la inflamación crónica que podría conducir a la pérdida de masa muscular. Los individuos que reciben suplementos prolongados de ácido araquidónico también muestran una reducción de la masa grasa, pero no de la hipertrofia muscular. Se necesitan estudios adicionales que incorporen a más individuos para dilucidar claramente las conexiones entre el músculo y el ácido ^{araquidónico11}.

Suplementos de ácido araquidónico y fertilidad

El ácido araquidónico interviene en la reproducción, como la ovulación, la menstruación, el embarazo y el parto. Además, la maduración de los ovocitos y la metilación del ADN en los embriones requieren el catabolismo del ácido araquidónico. Los niveles elevados de ácido araquidónico en el líquido folicular de los ovocitos aumentan el estrés oxidativo e inducen la expresión del factor de crecimiento/diferenciación 15, que puede suprimir la diferenciación de los osteoblastos y el desarrollo de hueso nuevo en el embrión en desarrollo. Los embriones bovinos tratados con dosis bajas de ácido araquidónico mostraron una mayor supervivencia; sin embargo, los tratados con dosis altas mostraron una menor supervivencia. Para dilucidar si estos efectos dependientes de la dosis se producen en humanos, se necesitan más estudios y ensayos ^clínicos12. La importancia del ácido araquidónico continúa después del parto. Por ejemplo, el ácido araquidónico es el ácido graso poliinsaturado de cadena larga más abundante en la leche humana, donde es uno de los componentes básicos de los triglicéridos. Además, el ácido araquidónico es crucial para el desarrollo del feto, especialmente de los sistemas nervioso, muscular esquelético e inmunitario.

El ácido araquidónico también desempeña un papel en la fertilidad masculina. Este metabolito está presente tanto en las membranas de los espermatozoides como en el microambiente testicular. Sin embargo, la exposición de los espermatozoides a un exceso de ácido araquidónico puede provocar daños en el ADN y reducir su movilidad. Además, los niveles elevados de ácido araquidónico en los testículos se correlacionan positivamente con espermatozoides defectuosos. En esta situación, el ácido araquidónico puede promover la generación de especies moleculares reactivas de oxígeno. En conjunto, estos datos sugieren que la inhibición de la síntesis de ácido araquidónico o la promoción del catabolismo del ácido araquidónico pueden ser opciones terapéuticas viables para tratar la infertilidad masculina; sin embargo, es necesario seguir investigando en animales y seres ^humanos13.

Ácido araquidónico e investigación

En junio de 2024, había más de 6.415 citas del ácido ara quidónico en publicaciones de investigación (excluidos libros y documentos) en PubMed. A medida que los investigadores continúan desentrañando los mecanismos farmacológicos y fisiológicos del ácido araquidónico y sus derivados, se requiere más investigación, tanto in vitro como in vivo, para evaluar su uso potencial para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, así como trastornos cardiovasculares, de fertilidad e inflamatorios. Además, es crucial comprender los efectos del ácido araquidónico en la composición tisular de ácidos grasos, ya que influye en la composición lipídica del plasma, las funciones celulares y las respuestas inmunitarias.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina, Centro Nacional de Información Biotecnológica. Resumen del compuesto PubChem, Ácido araquidónico (CID 444899). https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Arachidonic-Acid
2. Wang B, Wu L, Chen J, et al. Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y posibles dianas terapéuticas. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1). doi:10.1038/S41392-020-00443-W
3. Sztolsztener K, Chabowski A, Harasim-Symbor E, et al. Arachidonic Acid as an Early Indicator of Inflammation during Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Development. Biomolecules. 2020;10(8):1-15. doi:10.3390/BIOM10081133
4. Zhang Y, Chen H, Zhang W, et al. Arachidonic acid inhibits inflammatory responses by binding to myeloid differentiation factor-2 (MD2) and preventing MD2/toll-like receptor 4 signaling activation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(5). doi:10.1016/J.BBADIS.2020.165683
5. Zhang T, Zhao J, y Schooling CM. Las asociaciones de plasma fosfolípido ácido araquidónico con las enfermedades cardiovasculares: A Mendelian randomization study. EBioMedicine. 2021;63. doi:10.1016/J.EBIOM.2020.103189
6. Yui K, Koshiba M, Nakamura S, et al. Efectos de grandes dosis de ácido araquidónico añadido al ácido docosahexaenoico sobre el deterioro social en individuos con trastornos del espectro autista: un ensayo doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado. J Clin Psychopharmacol. 2012;32(2):200-206. doi:10.1097/JCP.0B013E3182485791
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8. Hammoud MK, Dietze R, Pesek J, et al. Arachidonic acid, a clinically adverse mediator in the ovarian cancer microenvironment, impairs JAK-STAT signaling in macrophages by disturbing lipid raft structures. Mol Oncol. 2022;16(17):3146-3166. doi:10.1002/1878-0261.13221
9. Amirian ES, Ittmann MM y Scheurer ME. Associations between arachidonic acid metabolism gene polymorphisms and prostate cancer risk. The Prostate. 2011;71(13):1382-1389. doi:10.1002/PROS.21354
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