A pesar de las modernas tecnologías de ensayo y las herramientas de análisis de datos, el descubrimiento y el desarrollo de fármacos siguen siendo un proceso largo, complejo y costoso, con unatasa de fracaso del 90 %¹. Los candidatos a fármacos suelen fracasar en los ensayos clínicos porque carecen de eficacia clínica, provocan una toxicidad inmanejable o presentan una baja biodisponibilidad1-3 (Figura 1).
Con frecuencia, estos problemas pasan desapercibidos hasta una fase avanzada del proceso de desarrollo de fármacos, ya que los ensayos preclínicos tienen una capacidad limitada para: 1) caracterizar los efectos fuera de la diana que provocan toxicidad sistémica; 2) identificar una selección errónea de las dianas terapéuticas; 3) ofrecer una visión exhaustiva de los mecanismos de acción del fármaco, y 4) indicar la heterogeneidad en la interacción entre el fármaco y la diana entre distintos individuos4-8. Las tasas de fracaso de los ensayos clínicos podrían reducirse si se pudiera caracterizar mejor y de forma más temprana la evaluación funcional de las propiedades de los candidatos a fármacos, incluyendo la relevancia de la diana, el mecanismo de acción y la toxicidad.
Figura 1. El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos, y la tasa de fracaso en cada etapa. Imagen extraída de Sun et al., Acta Pharm Sin B, julio de 2022; 12(7):3049-3062.
Figura 2. El proceso de desarrollo de fármacos y la aplicación del análisis metabolómico. El proceso de desarrollo de fármacos abarca desde la investigación básica hasta la evaluación de un fármaco tras su comercialización. Cada etapa tiene unos objetivos específicos para describir la farmacodinámica, la farmacocinética, la toxicología, la eficacia clínica y los efectos secundarios. Dada su alta sensibilidad y especificidad, la metabolómica se ha convertido en una parte integral de este proceso. Imagen extraída de Alarcón-Barrera et al. Drug Discov Today. Junio de 2022; 27(6):1763-73.
En los últimos años, la metabolómica ha adquirido un papel destacado en el descubrimiento y desarrollo de fármacos, a medida que los investigadores tratan de abordar estas cuestiones. El perfil metabólico (es decir, el metaboloma) viene determinado por la actividad biológica de las células —que refleja la variación genómica de cada individuo— y por factores ambientales, como la dieta y el estilo de vida. Las alteraciones en los niveles de metabolitos están estrechamente relacionadas con numerosas enfermedades, lo que permite obtener información sobre la etiología, el estado y la respuesta terapéutica de las mismas9. Al captar el complejo panorama del metaboloma y realizar un seguimiento de los cambios en los niveles de metabolitos, la metabolómica puede revelar distintos fenotipos moleculares que reflejan el estado de salud de un organismo10, 11.
Al revelar información fenotípica exhaustiva, la metabolómica global y la metabolómica dirigida permiten caracterizar mejor el mecanismo de acción (MoA), la toxicidad y la farmacocinética de un candidato a fármaco, así como evaluar los efectos adversos asociados al mismo (Figura 2)⁷, ¹²⁻¹⁴.
La 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) es un antagonista de la glutamina con una prometedora actividad antitumoral, pero se retiró de los ensayos clínicos debido a su grave toxicidad gastrointestinal (GI). En este estudio, los investigadores intentaron optimizar el fármaco para que se administrara preferentemente en los tumores, al tiempo que se inactivara en los tejidos gastrointestinales15.
Se utilizó la metabolómica no dirigida para evaluar los cambios metabólicos provocados por el compuesto optimizado, el DRP-104. El análisis metabolómico reveló que el DRP-104 se bioactivaba preferentemente a DON en los tumores (a través de la serina), mientras que, simultáneamente, se bioinactivaba a un metabolito inerte en los tejidos gastrointestinales (a través de las carboxilesterasas). Esta doble vía de activación/inactivación expuso a los tumores a cantidades de DON 11 veces superiores a las de los tejidos gastrointestinales, lo que redujo eficazmente la toxicidad sistémica. Además, el DRP-104 demostró una eficacia similar a la del DON frente al crecimiento tumoral, al tiempo que reducía significativamente la toxicidad gastrointestinal. Dado que el DRP-104 muestra un metabolismo diferencial en el tejido diana en comparación con el tejido propenso a la toxicidad, el fármaco se ha vuelto a incluir en ensayos clínicos bajo la designación «Fast Track» de la FDA.
El J147 es un nuevo fármaco candidato para la enfermedad de Alzheimer (EA) que protege contra la neurodegeneración en modelos animales transgénicos de EA, lo que ha propiciado su paso a ensayos clínicos en humanos. Garantizar que el fármaco candidato se administre en una dosis suficiente para interactuar con la diana terapéutica supone un reto importante en los ensayos clínicos, que requiere la identificación de biomarcadores que indiquen la unión a la diana.
El objetivo de este estudio era determinar si determinados metabolitos plasmáticos podían indicar la unión del J147 a su diana molecular, la subunidad alfa de la sintasa de ATP, in vivo16. El análisis metabolómico de tres estudios independientes realizados con roedores mostró que el J147 reducía de forma sistemática los niveles de ácidos grasos libres tanto en el plasma como en el hígado. Los cambios observados en el hígado se asociaron con la actividad de señalización de la proteína quinasa activada por AMP, lo cual se confirmó en células HepG2. En conjunto, estos hallazgos permitieron identificar un biomarcador sanguíneo para la modulación de la sintasa de ATP.
Aunque se recetan fármacos antihipertensivos e hipolipemiantes a millones de pacientes, sus mecanismos de acción no se conocen del todo. Para obtener nuevos conocimientos sobre este tema, un grupo de investigación llevó a cabo un análisis de asociación a nivel del metaboloma con el fin de generar nuevas hipótesis sobre los efectos deseados y no deseados a través de las variaciones metabólicas asociadas a estos fármacos17.
Se analizaron los betabloqueantes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los diuréticos, las estatinas y los fibratos. Se observaron asociaciones significativas entre los betabloqueantes y las concentraciones de metabolitos típicas de los efectos secundarios de los fármacos, entre ellas el aumento de serotonina y la disminución de ácidos grasos libres. Los inhibidores de la ECA y las estatinas se asociaron con metabolitos indicativos de su acción sobre la diana terapéutica, como la reducción del colesterol y un producto de la ECA inhibida por el fármaco. Los fibratos se asociaron con metabolitos indicativos de su degradación metabólica, y los diuréticos mostraron una considerable heterogeneidad en los cambios de los metabolitos, lo que requerirá estudios adicionales para caracterizarlos plenamente.
En conjunto, este trabajo sienta las bases para una comprensión más profunda de la acción y los efectos fuera del objetivo de los fármacos antihipertensivos e hipolipemiantes.
El cáncer colorrectal (CC) es el tercer tipo de cáncer más frecuente en Estados Unidos, para el que se necesitan nuevas terapias dirigidas. Las células del CC contienen altos niveles de cistationina-beta-sintasa (CBS). El producto de la CBS, el sulfuro de hidrógeno, favorece la proliferación de las células del CC y el crecimiento tumoral. El ácido aminooxiacético (AOAA) es un inhibidor de la CBS capaz de hacer retroceder el CC; sin embargo, su captación celular es limitada. Para mejorar la captación y, por consiguiente, la eficacia antitumoral del AOAA, Chao et al. sintetizaron el YD0171, un derivado éster metílico del AOAA18. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia terapéutica del YD0171 y caracterizar su mecanismo de acción.
La metabolómica confirmó que el YD0171 inhibe eficazmente la CBS, como lo demuestran las alteraciones en los metabolitos de la vía de la transsulfuración y la reducción del sulfuro de hidrógeno, lo que valida a la CBS como diana terapéutica. El análisis también reveló que el YD0171 altera vías metabólicas críticas, como el ciclo de Krebs y la glucólisis, que son esenciales para la bioenergética de las células cancerosas. Esto proporcionó una base mecánica para sus efectos antiproliferativos. La metabolómica confirmó que el YD0171 actúa como un profármaco al convertirse en su forma activa, el AOAA, dentro de las células. Esto quedó demostrado por la similitud en los efectos metabólicos entre el YD0171 y el AOAA. El estudio demostró que el YD0171 induce alteraciones metabólicas más intensas que el AOAA a dosis más bajas, lo que orienta su optimización para lograr una mayor eficacia. Por último, los datos metabolómicos indicaron que el YD0171 afecta preferentemente al metabolismo tumoral sin afectar a los tejidos normales, lo que reduce la probabilidad de toxicidad sistémica.
En conjunto, la metabolómica ha servido como herramienta integral para orientar el diseño racional, la optimización y la validación del YD0171, garantizando su eficacia, seguridad y selectividad como terapia anticancerígena dirigida. Este enfoque ilustra cómo la metabolómica puede acelerar el desarrollo de fármacos al establecer una relación entre los cambios bioquímicos y los resultados terapéuticos.
Una vez que se comprende todo el valor de la metabolómica, la única pregunta que queda es: ¿quién lo hace mejor? Aunque muchos laboratorios cuentan con capacidades para la elaboración de perfiles de metabolitos o de química analítica, las tecnologías de metabolómica integrales son extremadamente escasas.
La identificación precisa e imparcial de los metabolitos en todo el metaboloma plantea retos en cuanto a la relación señal-ruido que muy pocos laboratorios están preparados para afrontar. Además, convertir cantidades ingentes de datos en información útil resulta lento, cuando no imposible, para la mayoría, ya que una interpretación adecuada requiere dos elementos de los que se carece: experiencia y una base de datos exhaustiva.
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