Capítulo 8-Aplicaciones reglamentarias de la metabolómica

Normas de la FDA y de la Agencia

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) supervisa numerosas^actividades1, desde la aprobación de nuevos fármacos hasta las directrices sobre producción segura de alimentos. La utilización de la metabolómica puede ayudar a la FDA a realizar su trabajo con mayor rapidez y precisión, y existen varios casos de uso de la metabolómica:

• ^Las técnicas metabolómicas se han utilizado para definir el perfil nutricional y la calidad de los^{alimentos2 ,} detectar toxinas ^microbianas3 y ^ambientales4 en los alimentos y garantizar que los fabricantes de alimentos no engañen en las ^etiquetas5 cambiando ingredientes de alta calidad por otros más baratos y rellenos para ahorrar dinero.
• Garantizar fármacos y productos sanitarios seguros y eficaces^.1 Los fármacos seguros y eficaces deben provocar el efecto fisiológico deseado sin superar los niveles de toxicidad aceptables. La metabolómica puede identificar y caracterizar los metabolitos de los fármacos y otros metabolitos del huésped para perfilar el mecanismo de ^acción6 y definir el ^perfil de toxicidad7 de los nuevos medicamentos. La metabolómica también puede desempeñar un papel clave en el control de calidad de los fármacos fabricados y ya se ha utilizado en el control de calidad de pruebas de concepto de medicamentos derivados de productos^naturales8.
• Garantizar que los cosméticos y los suplementos dietéticos sean seguros y estén debidamente etiquetados^.1 Al igual que ocurre con los alimentos, la metabolómica puede garantizar que los ^cosméticos9 y los ^suplementos dietéticos10 sean seguros para el uso y el consumo humanos y que las etiquetas sean precisas.

Es importante señalar que aún no se ha logrado una aplicación sistemática y estandarizada de la metabolómica en el ámbito normativo, a pesar de los casos de uso presentados anteriormente. Diferentes partes interesadas están trabajando para lograr la aceptación de la normativa mediante el desarrollo de protocolos validados y el establecimiento de la relevancia de los datos de resultados de los estudios metabolómicos^.11 Uno de los esfuerzos más reconocidos es la Iniciativa de normas metabolómicas en toxicología (MERIT). Aunque MERIT es un proyecto apoyado por el Centro Europeo de Ecotoxicología y Toxicología de las Sustancias Químicas (ECETOC) que "proporciona orientación sobre las mejores prácticas, las normas de calidad y la presentación de informes sobre los métodos de metabolómica analítica y computacional utilizados en la toxicología reglamentaria", se trata de un esfuerzo internacional que "se basa en la colaboración mundial".¹² La Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) publicó en 2021 un seguimiento de este proyecto, denominado Metabolics Reporting Framework (MRF)^.13

Otras organizaciones y asociaciones también están contribuyendo a un esfuerzo cada vez mayor para apoyar el uso generalizado de la metabolómica (incluidas las aplicaciones reglamentarias). Por ejemplo, la Metabolomics Society, que cuenta con más de 1.000 miembros de todo el mundo, se fundó para promover el crecimiento de la metabolómica a nivel internacional y ayudar a establecer colaboraciones y asociaciones entre el mundo académico, la administración pública y la industria^.14 La American Heart Association también publicó una declaración científica en la que destacaba la necesidad de "estrategias para determinar la verdadera relevancia clínica de los metabolitos observados en asociación con los resultados de las enfermedades cardiovasculares",¹⁵ un logro que sin duda repercutiría en el desarrollo y la aprobación de nuevas terapias.

Seguridad y control de sustancias peligrosas

La evaluación del riesgo químico es el medio por el que se valoran las repercusiones de las sustancias químicas en el medio ambiente y en la salud humana. Por desgracia, hay un número increíblemente grande de sustancias químicas presentes en el medio ambiente. Las pruebas tradicionales para detectarlas son caras y requieren mucho tiempo, y el uso de animales para pruebas de toxicidad también está disminuyendo por cuestiones éticas. La metabolómica es una alternativa sensible y de alto rendimiento con un enorme potencial para su uso en aplicaciones de contaminación ambiental y seguridad química. Los científicos sugieren incluso que la metabolómica puede contribuir significativamente a orientar la toma de decisiones en torno a la regulación y la gestión de los productos^químicos16.

La OCDE, que también desarrolló el MRF antes mencionado, ha coordinado un esfuerzo internacional de desarrollo de las Vías de Efectos Adversos (VEA), que actúa como marco para evaluar los efectos biomoleculares de las sustancias químicas en varios niveles, desde las interacciones macromoleculares hasta el nivel de la población^.16 El objetivo final es utilizar estas VEA para predecir los futuros impactos de diversas sustancias químicas y diseñar estrategias eficaces de remediación. Se espera que la metabolómica desempeñe un papel clave en la caracterización de estos AOP; por ejemplo, los investigadores han utilizado la metabolómica para describir los AOP de la ^plata17 y otras nanopartículas ^metálicas18, el selenio en su relación con la toxicidad^cerebral19 y el fármaco espironolactona (es decir, un diurético)^{20 ,} por citar sólo algunos ejemplos.

Los protocolos metabolómicos también contribuyen a mejorar los registros del Reglamento REACH (registro, evaluación y autorización de sustancias y preparados químicos) de la Agencia Europea de Sustancias y Preparados Químicos (ECHA), que regula la fabricación e importación de sustancias químicas en la Unión Europea. La metabolómica puede utilizarse para encontrar similitudes entre las respuestas biológicas a diferentes sustancias químicas con el fin de facilitar la agrupación de sustancias químicas para la lectura cruzada de efectos adversos^,16 uno de los métodos más utilizados por la ECHA para rellenar las lagunas de datos en los registros REACH^.21 La metabolómica ha facilitado la agrupación de sustancias químicas para varias clases de sustancias químicas, incluidos los ^herbicidas22 y los bisfenoles^.23

Análisis de causalidad y correlación

Se ha sentado el precedente del uso de la metabolómica para establecer relaciones causales entre rasgos moleculares únicos y fenotipos complejos porque la metabolómica es la única técnica ómica que mide el fenotipo^.24 Aunque es fundamental para los cambios de información en las normas reguladoras y la supervisión, establecer la causalidad, en lugar de una simple correlación, no es tan sencillo como definir la causalidad entre el genoma y el fenotipo. Una de las razones es que diferentes exposiciones ambientales pueden estar muy correlacionadas entre sí o actuar conjuntamente, lo que dificulta, si no imposibilita, la asignación de causalidad cuando se estudian de una en una^.25 Por lo tanto, es esencial encontrar herramientas que puedan medir el impacto acumulativo de múltiples exposiciones junto con sus interacciones con los antecedentes genéticos de los individuos. Para identificar vínculos causales entre las exposiciones ambientales y la enfermedad, el enfoque "meet-in-the-middle" (MITM), que busca biomarcadores intermedios elevados en la enfermedad y luego busca retrospectivamente vínculos entre esos biomarcadores y las exposiciones ambientales, es un método que se ha utilizado durante más de 10 años^.16

Se ha informado de protocolos basados en la metabolómica para varios estudios MITM:

• La exposición a tóxicos atmosféricos se relaciona con el estrés oxidativo asociado a varias enfermedades complejas comunes y enfermedades respiratorias ^alérgicas26
• Identificación de 10 biomarcadores que asocian el aumento de la exposición de niños y adolescentes a carcinógenos industriales con eventos biológicos carcinogénicos ^precoces27
• Vinculación de seis metabolitos de la vía del triptófano y la vitamina B3 con la exposición a la contaminación atmosférica y la disminución de la probabilidad de nacer ^vivo28
• La exposición al arsénico está relacionada con la infertilidad ^masculina29

Sin embargo, este método identifica lo que podría denominarse más exactamente asociaciones, en lugar de relaciones causales. Para identificar estas asociaciones, los científicos sugieren el uso de enfoques que puedan medir el impacto acumulativo de múltiples exposiciones junto con sus interacciones con elementos genéticos^.30 Independientemente de los protocolos que finalmente se desarrollen y utilicen, la metabolómica desempeñará un papel.

¿Cuál es el futuro de las aplicaciones reglamentarias de la metabolómica?

En este capítulo hemos analizado varias formas en las que la metabolómica puede contribuir, y de hecho ya lo está haciendo, a la elaboración de normas reguladoras, a la supervisión de sustancias químicas y otros contaminantes ambientales, y al establecimiento de relaciones causales entre elementos ambientales y enfermedades para fundamentar aún más las normas reguladoras y los reglamentos gubernamentales. En la última entrega de esta guía, expondremos todo lo que necesita saber para diseñar con éxito un estudio basado en la metabolómica capaz de proporcionar datos de alta calidad y conocimientos científicos.