Chapitre 8 - Applications réglementaires de la métabolomique

Normes de la FDA et de l'Agence

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis supervise de nombreuses^activités1, depuis l'approbation de nouveaux médicaments jusqu'aux directives relatives à la production d'aliments sûrs. L'utilisation de la métabolomique peut aider la FDA à faire son travail plus rapidement et avec plus de précision, et il existe plusieurs cas d'utilisation de la métabolomique :

• ^Les techniques métabolomiques ont été utilisées pour définir le profil nutritionnel et la qualité des^aliments2, détecter les toxines ^{microbiennes3} et ^{environnementales4} dans les aliments et s'assurer que les fabricants de produits alimentaires ne trichent pas sur les ^étiquettes5 en remplaçant des ingrédients haut de gamme par des ingrédients moins chers et des produits de remplissage pour réaliser des économies.
• Garantir des médicaments et des dispositifs médicaux sûrs et efficaces^.1 Les médicaments sûrs et efficaces doivent provoquer l'effet physiologique désiré sans dépasser les niveaux de toxicité acceptables. La métabolomique peut identifier et caractériser les métabolites des médicaments et d'autres métabolites de l'hôte afin d'établir le profil du mécanisme d'^action6 et de définir le profil de ^toxicité7 des nouveaux médicaments. La métabolomique peut également jouer un rôle clé dans le contrôle de la qualité des médicaments fabriqués et a déjà été utilisée dans le contrôle de la qualité de la preuve de concept des médicaments dérivés de produits naturels^.8
• Garantir des cosmétiques et des compléments alimentaires sûrs et correctement étiquetés^.1 Comme pour les aliments, la métabolomique peut garantir que les ^{cosmétiques9} et les compléments ^{alimentaires10} sont sûrs pour l'utilisation et la consommation humaines et que les étiquettes sont exactes.

Il est important de noter que l'application systématique et normalisée de la métabolomique dans le cadre réglementaire n'a pas encore été réalisée, malgré les cas d'utilisation présentés ci-dessus. Différentes parties prenantes s'efforcent d'obtenir l'aval des autorités réglementaires en élaborant des protocoles validés et en établissant la pertinence des résultats des études métabolomiques^.11 L'un des efforts les plus reconnus est l'initiative MERIT (Metabolomics Standards Initiative in Toxicology). Bien que MERIT soit un projet soutenu par le Centre européen d'écotoxicologie et de toxicologie des produits chimiques (ECETOC), qui "fournit des orientations sur les meilleures pratiques, les normes de qualité et la communication des méthodes métabolomiques analytiques et computationnelles utilisées dans la toxicologie réglementaire", il s'agit d'un effort international qui "repose sur une collaboration mondiale".¹² Un suivi de ce projet, appelé Metabolics Reporting Framework (MRF), a été publié par l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) en 2021^.13

D'autres organisations et associations contribuent également à l'effort croissant visant à soutenir l'utilisation généralisée de la métabolomique (y compris les applications réglementaires). Par exemple, la Metabolomics Society, qui compte plus de 1 000 membres dans le monde entier, a été fondée pour promouvoir la croissance de la métabolomique au niveau international et aider à établir des collaborations et des partenariats entre les universités, le gouvernement et l'industrie^.14 L'American Heart Association a également publié une déclaration scientifique soulignant la nécessité de "stratégies pour déterminer la véritable pertinence clinique des métabolites observés en association avec les résultats des maladies cardiovasculaires "¹⁵, une réalisation qui aurait certainement un impact sur le développement et l'approbation de nouvelles thérapies.

Sécurité et surveillance des substances dangereuses

L'évaluation des risques chimiques est le moyen d'évaluer l'impact sur l'environnement et la santé humaine des substances chimiques présentes dans l'environnement. Malheureusement, il existe un nombre incroyablement élevé de produits chimiques présents dans l'environnement. Les tests traditionnels pour les détecter sont à la fois coûteux et longs, et l'utilisation d'animaux pour les tests de toxicité diminue également en raison de préoccupations éthiques. La métabolomique est une solution de rechange sensible et à haut débit qui offre un potentiel énorme pour les applications liées à la pollution de l'environnement et à la sécurité des produits chimiques. Les scientifiques suggèrent même que la métabolomique peut contribuer de manière significative à guider la prise de décision en matière de réglementation et de gestion des produits chimiques^.16

L'OCDE, qui a également développé la FRM mentionnée ci-dessus, a coordonné un effort international de développement des voies de résultats indésirables (AOP), qui sert de cadre pour évaluer les effets biomoléculaires des produits chimiques à différents niveaux, des interactions macromoléculaires au niveau de la population^.16 L'objectif final est d'utiliser ces AOP pour prédire les impacts futurs de divers produits chimiques et de concevoir des stratégies de remédiation efficaces. La métabolomique devrait jouer un rôle clé dans la caractérisation de ces AOP ; par exemple, les chercheurs ont utilisé la métabolomique pour décrire les AOP de l'^argent17 et d'autres nanoparticules contenant des ^métaux18, du sélénium en relation avec la toxicité^{cérébrale19} et du produit pharmaceutique spironolactone (c'est-à-dire une pilule pour l'eau)^20, pour ne citer que quelques exemples.

Les protocoles métabolomiques contribuent également à améliorer les enregistrements dans le cadre du règlement REACH (enregistrement, évaluation et autorisation des produits chimiques) de l'Agence européenne des produits chimiques (ECHA), qui régit la fabrication et l'importation de substances chimiques dans l'Union européenne. La métabolomique peut être utilisée pour trouver des similitudes entre les réponses biologiques à différents produits chimiques afin de faciliter le regroupement des produits chimiques pour la lecture croisée des événements indésirables^{,16 l} 'une des méthodes les plus courantes utilisées par l'ECHA pour combler les lacunes dans les enregistrements REACH^.21 La métabolomique a facilité les regroupements de produits chimiques pour plusieurs classes de produits chimiques, y compris les ^herbicides22 et les bisphénols^.23

Analyse de causalité et de corrélation

Le précédent a été créé pour l'utilisation de la métabolomique afin d'établir des relations de cause à effet entre des traits moléculaires uniques et des phénotypes complexes, car la métabolomique est la seule technique omique qui mesure le phénotype^.24 Bien qu'elle soit essentielle pour les changements d'information concernant les normes réglementaires et la surveillance, l'établissement d'une causalité, plutôt qu'une simple corrélation, n'est pas aussi simple que la définition de la causalité entre le génome et le phénotype. L'une des raisons en est que les différentes expositions environnementales peuvent être fortement corrélées entre elles ou agir ensemble, ce qui rend l'attribution de la causalité difficile, voire impossible, lorsqu'on les étudie une par une^.25 Il est donc essentiel de trouver des outils capables de mesurer l'impact cumulatif d'expositions multiples ainsi que leurs interactions avec le bagage génétique des individus. Pour identifier les liens de causalité entre les expositions environnementales et les maladies, l'approche "meet-in-the-middle" (MITM), qui consiste à rechercher des biomarqueurs intermédiaires élevés dans les maladies, puis à rechercher rétrospectivement des liens entre ces biomarqueurs et les expositions environnementales, est une méthode utilisée depuis plus de 10 ans^.16

Des protocoles basés sur la métabolomique ont été rapportés pour plusieurs études MITM :

• L'exposition aux substances toxiques de l'air est liée au stress oxydatif associé à plusieurs maladies complexes courantes et à des maladies respiratoires ^{allergiques26}.
• Identification de 10 biomarqueurs associant l'exposition accrue des enfants et des adolescents aux substances cancérogènes industrielles à des événements biologiques cancérogènes ^précoces27
• Lien entre six métabolites du tryptophane et de la voie de la vitamine B3, l'exposition à la pollution atmosphérique et la diminution de la probabilité de naissance ^vivante28
• L'exposition à l'arsenic est liée à la ^stérilité masculine29

Cette méthode permet toutefois d'identifier ce que l'on pourrait appeler plus justement des associations, plutôt que des relations de cause à effet. Pour identifier ces associations, les scientifiques suggèrent d'utiliser des approches capables de mesurer l'impact cumulatif d'expositions multiples ainsi que leurs interactions avec des éléments génétiques^.30 Quels que soient les protocoles qui seront finalement développés et utilisés, la métabolomique jouera un rôle.

Quelles sont les prochaines étapes pour les applications réglementaires de la métabolomique ?

Dans ce chapitre, nous avons abordé plusieurs façons dont la métabolomique peut contribuer, et contribue déjà, aux normes réglementaires, à la surveillance des produits chimiques et autres polluants environnementaux, et à l'établissement de relations de cause à effet entre les éléments environnementaux et les maladies afin d'éclairer davantage les normes réglementaires et les réglementations gouvernementales. Dans la dernière partie de ce guide, nous présenterons tout ce qu'il faut savoir pour concevoir une étude métabolomique réussie, capable de fournir des données et des connaissances scientifiques de grande qualité.

Références

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