Hexosilceramida

¿Qué es la hexosilceramida?

La hexosilceramida es un metabolito de la ceramida y un glicoesfingolípido simple compuesto por un esqueleto de ceramida unido a glucosa o galactosa (es decir, cerebrósidos). El esqueleto de ceramida contiene una base de cadena larga unida a un ácido graso con dobles enlaces. La ceramida sirve como precursor común de esfingolípidos complejos como la hexosilceramida, y su síntesis se inicia en la valva citosólica del retículo endoplásmico.

En general, los glicoesfingolípidos como la hexosilceramida desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de las membranas plasmáticas de los mamíferos y se expresan en todas las células y fluidos de los vertebrados. Dentro de la membrana plasmática, los glicoesfingolípidos se organizan en grupos conocidos como "balsas lipídicas "¹. El metabolismo de los glicoesfingolípidos es excepcionalmente heterogéneo, y la hexosilceramida representa uno de los cientos de posibles enlaces ^{glicano-ceramida2}.

Además de ser uno de los componentes estructurales de las membranas celulares, se ha demostrado que los glicoesfingolípidos desempeñan un papel fundamental en la regulación de la función de las membranas celulares y otros procesos biológicos. Estas moléculas se expresan en la lámina externa de las membranas celulares y, dado que sus glicanos están orientados hacia el medio externo, los glicoesfingolípidos apoyan las funciones de señalización celular tanto fuera como dentro de la célula1.

Las mutaciones en los genes de los esfingolípidos y los glucoesfingolípidos, incluida la hexosilceramida, son poco frecuentes y, por tanto, tienen efectos devastadores3. Las alteraciones en los niveles de glicoesfingolípidos y glicerolípidos plasmáticos se han implicado en diversas enfermedades, como trastornos metabólicos, salud hepática, cáncer y enfermedades neurológicas.

Hexosilceramida y metabolismo lipídico

Los trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes de tipo 2 se asocian a la acumulación de intermediarios lipídicos nocivos. Comprender las bases metabólicas y moleculares del papel de la hexosilceramida en la salud metabólica es crucial para identificar posibles biomarcadores. Investigaciones recientes han demostrado que los cambios en la hexosilceramida y otros lípidos plasmáticos pueden utilizarse como biomarcadores de enfermedades metabólicas4^,5.

Por ejemplo, los investigadores que estudiaron la salud metabólica del ganado obeso descubrieron una disminución de la expresión del receptor de insulina asociada a un aumento de las concentraciones de hexosilceramida en el tejido ^adiposo6. Estos hallazgos sugieren que las modificaciones en los niveles de hexosilceramida contribuyen a la resistencia a la insulina que suele observarse en la obesidad y la diabetes de tipo 2.

Sin embargo, estos datos son inconsistentes entre especies de mamíferos. En un estudio de lipidómica humana a gran escala, los perfiles revelaron una correlación negativa entre los niveles de hexosilceramida, el IMC y la resistencia a la insulina7. Del mismo modo, otros estudios han demostrado una relación inversa entre los niveles de hexosilceramida y los marcadores de disfunción metabólica. En cambio, este informe también halló una correlación positiva entre los biomarcadores asociados al daño vascular y los niveles de ^{hexosilceramida8}. Estos hallazgos fueron estadísticamente significativos, lo que pone de relieve las complejas interacciones entre los glicoesfingolípidos y la salud metabólica.

Para subrayar esta complejidad, los modelos de roedores con diabetes de tipo 2 muestran un aumento de los niveles de hexosilceramida muscular, mientras que los roedores diabéticos de tipo 1 muestran una disminución de la ^{hexosilceramida9}. Ambos grupos presentan un metabolismo de la glucosa alterado, lo que lleva a los investigadores a plantear la hipótesis de que las diferencias en los regímenes dietéticos de los modelos animales pueden contribuir a estas diferencias en los niveles de hexosilceramida en los distintos estados de la ^enfermedad10.

Hexosilceramida y hepatitis crónica

El deterioro del metabolismo lipídico se ha relacionado con la disfunción hepática en la cirrosis hepática, y recientes investigaciones sugieren que la hexosilceramida y otros glicoesfingolípidos podrían servir como biomarcadores potenciales para evaluar la salud del hígado.

También se ha demostrado que los niveles de hexosilceramida desempeñan un papel en las infecciones crónicas por hepatitis C, lo que los convierte en biomarcadores potenciales de la enfermedad.

Por ejemplo, el hígado graso está íntimamente ligado a la obesidad y los análisis lipidómicos han revelado alteraciones significativas en el metabolismo de los lípidos y los ácidos grasos en modelos murinos de obesidad. Además de una acumulación significativa de lípidos en el hígado, este estudio mostró que, aunque no había cambios significativos en muchos esfingolípidos, los niveles de ceramidas y hexosilceramida están ^reducidos11.

Otros estudios han demostrado que la hexosilceramida está estrechamente asociada a los niveles de colesterol en la cirrosis hepática. En una cohorte de pacientes con cirrosis hepática, un estudio halló una correlación negativa entre la hexosilceramida y la extensión del daño hepático, paralelamente a la asociación entre el colesterol y el daño hepático. En conjunto, estos resultados sugieren que tanto los niveles de hexosilceramida como los de colesterol son biomarcadores prometedores de la cirrosis ^hepática12.

Para entender mejor el potencial de la hexosilceramida como biomarcador de la progresión de la enfermedad hepática, un grupo de investigadores se centró en comprender la regulación de las concentraciones plasmáticas de este metabolito. Sus hallazgos revelaron que la proteína 1 de la familia A de casetes de unión ATP (ABCA1) es importante para la modulación de la hexosilceramida ^{plasmática13}. Además, demostraron que la proteína 10 de la familia C del transportador de casetes de unión ATP (ABCC10) participa en la síntesis y el flujo de hexosilceramida. De hecho, se demostró que ABCC10 es necesaria para modular los niveles de hexosilceramida: los ratones deficientes en ABCC10 presentan ^niveles hepáticos de hexosilceramida significativamente más bajos14.

Hexosilceramida y oncología

La investigación reciente ha dedicado importantes esfuerzos a comprender los mecanismos moleculares que subyacen a la desregulación de la homeostasis lipídica, un rasgo característico del cáncer. Los esfingolípidos y los glicoesfingolípidos figuran entre los reguladores fundamentales del crecimiento, la proliferación, la supervivencia, la migración y la resistencia a los fármacos de las células cancerosas.

La hexosilceramida también interviene en los procesos de transducción de señales, cruciales para el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.

En un informe, los investigadores realizaron perfiles lipidómicos de exomas de células de cáncer ^{colorrectal15}. Sus hallazgos revelaron elevaciones en varios lípidos, incluida la hexosilceramida, en pacientes con cáncer y en células no metastásicas. Por el contrario, las mismas especies de lípidos disminuyeron en las células no metastásicas, lo que sugiere que los cambios en las concentraciones de lípidos a lo largo del tiempo pueden proporcionar información importante para comprender el inicio y la progresión del cáncer. De forma similar, los perfiles lipidómicos en modelos de ratón de cáncer de ovario mostraron alteraciones dinámicas de los lípidos, con un aumento de los niveles de hexosilceramida durante las últimas ^fases16.

Otro papel importante de la hexosilceramida y otros esfingolípidos en la biología del cáncer es la regulación de la apoptosis. Un estudio in vitro reveló una acumulación de varios lípidos, incluida la hexosilceramida, en respuesta a la apoptosis inducida por estaurosporina específicamente en líneas celulares ^cancerosas17.

Otros estudios han demostrado que las alteraciones de la hexosilceramida y otros esfingolípidos favorecen la supervivencia de las células cancerosas y su resistencia a los fármacos. Por ejemplo, en un informe en el que se examinaba a pacientes con cáncer de mama resistente a la terapia estrogénica (cáncer de mama resistente al TE), las células resistentes al tamoxifeno mostraban niveles reducidos de ceramida y ^{hexosilceramida18}. Curiosamente, estos investigadores demostraron además que la perturbación de las vías de los esfingolípidos con inhibidores de CERK (una enzima clave en el metabolismo de los esfingolípidos) inducía la muerte celular programada. Estos datos sugieren que el mantenimiento de niveles bajos de ceramida y hexosilceramida es vital para la supervivencia de las células cancerosas.

Hexosilceramida y esclerosis múltiple

En el sistema nervioso central, la galactosilceramida representa el 99% de las ^{hexosilceramidas19} y constituye el 20-25% de los ^lípidos de la mielina20. La mielina, la vaina protectora que envuelve los axones neuronales, es vital para una neurotransmisión eficaz. Las alteraciones del metabolismo lipídico y de la integridad de la mielina son características comunes de numerosas enfermedades neurodegenerativas, lo que convierte a los esfingolípidos en biomarcadores potenciales de enfermedades como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.

Uno de los rasgos distintivos de la esclerosis múltiple es la desmielinización y la pérdida axonal. En un informe, la inactivación de genes relacionados con la galactosilceramida en ratones provoca una grave alteración de las membranas de mielina y disminuye la ^conducción nerviosa21. Un estudio en el que se utilizó tejido cerebral humano post mortem de sujetos con esclerosis múltiple reveló distintos ^patrones de esfingolípidos22. En particular, los tejidos con lesiones de esclerosis múltiple crónica inactiva presentan niveles reducidos de determinadas especies de ceramidas, mientras que los niveles de hexosilceramida son elevados. Por el contrario, las lesiones activas se caracterizan por niveles elevados de las principales subespecies de ceramidas. En conjunto, estos hallazgos corroboran el papel de los patrones de esfingolípidos como un biomarcador prometedor para monitorizar la progresión de la esclerosis múltiple.

En la esclerosis múltiple, los niveles de HexCer con ácido palmítico (16:0) (HexCer16:0) se han correlacionado con la Escala Expandida del Estado de Discapacidad, lo que sugiere su potencial como marcador de la progresión de la enfermedad.

Las alteraciones en los niveles de esfingolípidos también se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer. Un estudio que utilizó GWAS y metabolómica identificó una asociación entre un SNP de la enfermedad de Alzheimer en ABCA7 con la lactosilceramida y demostró además que el aumento de los niveles de lactosilceramida se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de ^Alzheimer23. Además, los ratones ABCA7 knockout muestran niveles alterados de hexosilceramida que se asocian con la activación de la microglía. Estos hallazgos sugieren que dirigirse a las vías de los esfingolípidos puede ser un fuerte candidato para las oportunidades terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer.

La hexosilceramida en la investigación

En junio de 2024, hay casi 49.000 citas para esfingolípido, más de 40.000 citas para glicoesfingolípido y 229 citas para hexosilceramida en publicaciones de investigación (excluyendo libros y documentos) en Pubmed. Muchos estudios utilizan muestras de plasma humano para investigar el papel de la hexosilceramida en diversas enfermedades. El gran número de publicaciones de los últimos años que relacionan los esfingolípidos con diversas funciones fisiológicas y enfermedades (muchas de las cuales se comentan aquí) sugiere que cualquier programa de investigación que pretenda comprender mejor la salud metabólica y hepática, la biología del cáncer y las enfermedades neurológicas puede beneficiarse de la medición cuantitativa de glicoesfingolípidos como la hexosilceramida. Teniendo en cuenta los efectos generalizados de los esfingolípidos en el cuerpo humano, la investigación preclínica también puede beneficiarse de la cuantificación de la hexosilceramida para una comprensión global de los biomarcadores, el diagnóstico, el seguimiento de la enfermedad y el tratamiento.

También se ha investigado el papel de las células epiteliales intestinales en la absorción y el transporte de hexosilceramida, sobre todo en relación con el metabolismo de los lípidos.

Referencias

1. Degroote S, Wolthoorn J, y van Meer G. The cell biology of glycosphingolipids. Semin Cell Dev Biol. 2004;(15):375-387.
2. D'Angelo G, Capasso S, Sticco L, et al. Glicoesfingolípidos: síntesis y funciones. FEBS J. 2013;(280):6338-6353.
3. Zhou H, Wu Z, Wang Y, et al. Rare Diseases in Glycosphingolipid Metabolism. Adv Exp Med Biol. 2022;(1372):189-213.
4. Summers, SA. ¿Podrían convertirse las ceramidas en el nuevo colesterol? Cell Metab. 2018;(27):276-280.
5. Iqbal J, Walsh MT, Hammad SM, et al. Sphingolipids and Lipoproteins in Health and Metabolic Disorders. Trends Endocrinol Metab. 2017;(28):506-518.
6. Kenez A, Bassler SC, Jorge-Smeding E, et al. Ceramide metabolism associated with chronic dietary nutrient surplus and diminished insulin sensitivity in the liver, muscle, and adipose tissue of cattle. Front Physiol. 2022;(13):958837.
7. Chew WS, Torta F, Ji S, et al. La lipidómica a gran escala identifica asociaciones entre los esfingolípidos plasmáticos y la incidencia de la DMT2. JCI Insight. 2019;(5).
8. Berkowitz L, Salazar C, Ryff CD, et al. Serum sphingolipid profiling as a novel biomarker for metabolic syndrome characterization. Front Cardiovasc Med. 2022;(9):1092331.
9. Bozic J, Markotic A, Cikes-Culic V, et al. El contenido de gangliósidos GM3 en los músculos esqueléticos aumenta en los modelos de rata con diabetes de tipo 2 pero disminuye en los de tipo 1. Implicaciones del metabolismo de los glicoesfingolípidos en la fisiopatología de la diabetes: Implications of glycosphingolipid metabolism in pathophysiology of diabetes. J Diabetes. 2018;(10):130-139.
10. Obanda DN, Yu Y, Wang ZQ, et al. Modulation of sphingolipid metabolism with calorie restriction enhances insulin action in skeletal muscle. J Nutr Biochem. 2015;(26):687-695.
11. Eisinger K, Krautbauer S, Hebel T, et al. Lipidomic analysis of the liver from high-fat diet induced obese mice identifies changes in multiple lipid classes. Exp Mol Pathol. 2014;(97):37-43.
12. Krautbauer S, Wiest R, Liebisch G, et al. Associations of systemic sphingolipids with measures of hepatic function in liver cirrhosis are related to cholesterol. Prostaglandinas Otros lípidos Mediat. 2017;(131):25-32.
13. Iqbal J, Walsh MT, Hammad SM, et al. La proteína de transferencia de triglicéridos microsomal transfiere y determina las concentraciones plasmáticas de ceramida y esfingomielina, pero no de glucosilceramida. J Biol Chem. 2015;(290):25863-25875.
14. Iqbal J, Walsh MT y Hussain MM. ATP-Binding Cassette Transporter Family C Protein 10 Participates in the Synthesis and Efflux of Hexosylceramides in Liver Cells. Nutrients. 2022;(14).
15. Elmallah MIY, Ortega-Deballon P, Hermite L, et al. Lipidomic profiling of exosomes from colorectal cancer cells and patients reveals potential biomarkers. Mol Oncol. 2022;(16):2710-2718.
16. Bifarin OO, Sah S, Gaul DA, et al. Machine Learning Reveals Lipidome Remodeling Dynamics in a Mouse Model of Ovarian Cancer. J Proteome Res 2023;(22):2092-2108.
17. del Solar V, Lizardo DY, Li N, et al. Regulación diferencial de esfingolípidos específicos en células de cáncer de colon durante la apoptosis inducida por estaurosporina. Chem Biol. 2015;(22):1662-1670.
18. Pal P, Millner A, Semina SE, et al. Endocrine Therapy-Resistant Breast Cancer Cells Are More Sensitive to Ceramide Kinase Inhibition and Elevated Ceramide Levels than Therapy-Sensitive Breast Cancer Cells. Cánceres (Basilea) 2022;(14).
19. Vanier MT y Svennerholm L. Patología química de la enfermedad de Krabbe. III. Ceramida-hexósidos y gangliósidos del cerebro. Acta Paediatr Scand. 1975;(64):641-648.
20. O'Brien JS y Sampson EL. Composición lipídica del cerebro humano normal: materia gris, materia blanca y mielina. J Lipid Res. 1965;(6):537-544.
21. Bosio A, Binczek E, and Stoffel W. Functional breakdown of the lipid bilayer of the myelin membrane in central and peripheral nervous system by disrupted galactocerebroside synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;(93):13280-13285.
22. Podbielska M, Szulc ZM, Ariga T, et al. Distinctive sphingolipid patterns in chronic multiple sclerosis lesions. J Lipid Res. 2020;(61):1464-1479.
23. Dehghan A, Pinto RC, Karaman I, et al. Metabolome-wide association study on ABCA7 indicates a role of ceramide metabolism in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;(119):e2206083119.