Capítulo 6-Aplicaciones académicas de la metabolómica

El metaboloma humano

Al igual que ocurre con el genoma humano y el microbioma humano, los esfuerzos de investigación para comprender plenamente el metaboloma humano requieren un mapa exhaustivo, completo con concentraciones de compuestos, localizaciones de biofluidos/tejidos, localizaciones subcelulares, propiedades físicas, asociaciones conocidas con enfermedades, nomenclatura, descripciones, datos sobre enzimas, datos sobre mutaciones y espectros característicos de espectrometría de masas (EM) o resonancia magnética nuclear (RMN), para guiar la generación y comprobación de hipótesis.

Ese mapa, la Base de Datos del Metaboloma Humano (HMDB), fue introducido por primera vez por investigadores canadienses en 2007 y comprendía casi 2.200 metabolitos endógenos, 1.200 fármacos y 3.500 componentes alimentarios^.1 La inclusión de fármacos y componentes alimentarios además de los metabolitos del huésped era fundamental porque, como ya hemos comentado en capítulos anteriores, la metabolómica es la expresión fenotípica de las interacciones huésped-ambiente.

Además, a medida que aumenta el reconocimiento del papel que desempeña el microbioma humano en la salud y la enfermedad humanas, la investigación metabolómica humana incluye cada vez más perfiles metabolómicos del microbioma humano^.2 En 2019, la base de datos Virtual Metabolic Human (VMH), que comprende 5.180 metabolitos únicos, 17.730 reacciones únicas, 3.695 genes humanos, 255 enfermedades mendelianas, 818 microbios, 632.685 genes microbianos y 8.790 alimentos, se puso a disposición de la comunidad científica como "una base de datos novedosa e interdisciplinaria para la interpretación de datos y la generación de hipótesis".³

Bases de datos como la HMDB y la VMH, además de otros recursos y colecciones metabólicos humanos y bacterianos, han facilitado una asombrosa amplitud de la investigación metabolómica humana, haciendo avanzar nuestra comprensión de la salud y la enfermedad y del papel que desempeñan los metabolitos. La metabolómica es ahora una práctica científica estándar en muchos laboratorios de investigación académica, tanto para aplicaciones de investigación rutinarias como para el desarrollo de técnicas.

Metabolómica en la investigación rutinaria

Los estudios sobre la relación entre genes y enfermedad han mejorado nuestra comprensión de varias enfermedades, entre ellas el cáncer. Sin embargo, las secuencias de ADN por sí solas no pueden explicar los intrincados mecanismos biológicos que contribuyen a muchas enfermedades "genéticas". Los esfuerzos de secuenciación del ARN (RNA-Seq) para identificar el impacto de los distintos tipos de ARN en la expresión de genes y proteínas han arrojado algo de luz sobre los mecanismos moleculares que subyacen a las enfermedades, pero sigue existiendo una laguna de conocimiento.

La combinación de datos metabolómicos con datos genéticos y/o transcriptómicos puede completar el rompecabezas. Por ejemplo, en el cáncer de próstata, la combinación de datos transcriptómicos y metabolómicos ha revelado que la alteración de la señalización del receptor 2 de la esfingosina-1-fosfato es el mecanismo que subyace a la especificidad y sensibilidad de la esfingosina para distinguir entre el cáncer de próstata y la hiperplasia benigna.^{4 Investigaciones como esta sientan las bases para el descubrimiento de biomarcadores y su aplicación en la clínica para una serie de enfermedades, no solo el cáncer.}

La modificación de las histonas también ocupa un lugar importante en la investigación académica, ya que desempeña un papel integral en la vida, desde procesos biológicos básicos como la reparación del ADN hasta fisiologías complejas como la etiología de las enfermedades^.5 Varios estudios metabolómicos han revelado relaciones cruciales entre los metabolitos y las modificaciones de las histonas, y cómo las fluctuaciones en estas relaciones pueden influir en enfermedades como el cáncer^.6 La investigación básica de este tipo, que proporciona una comprensión mecanicista, es a menudo el motor del trabajo de descubrimiento de fármacos, que finalmente puede llegar a la clínica en forma de terapias eficaces.

Ningún debate sobre los estudios académicos de metabolómica estaría completo sin mencionar el microbioma humano y su papel en la salud y la enfermedad humanas. Aunque desde hace años se reconoce la posibilidad de aprovechar el microbioma humano para optimizar la salud humana, su potencial terapéutico se ha visto limitado por las lagunas de conocimiento sobre el modo preciso en que el microbioma humano interactúa con su huésped. Como ya comentamos brevemente en el capítulo 4 de esta guía, al añadir componentes metabolómicos a sus estudios (tradicionalmente basados en el ADN), los investigadores están empezando a comprender cómo influye el microbioma en nuestro sistema inmunitario^,7 sistema digestivo^,8 metabolismo^,9 piel^,10 y función ^cerebral11.

Los estudios metabolómicos sobre el microbioma están sentando las bases de la investigación básica necesaria para los estudios preclínicos y, con el tiempo, clínicos que podrían hacer que las pruebas y el tratamiento del microbioma en la clínica fueran tan comunes como la medición de la glucosa plasmática en ayunas. Por ejemplo, una colaboración de investigadores académicos utilizó los servicios de Metabolonpara vincular la secuenciación del microbioma y los datos metabolómicos en gemelos humanos para caracterizar las diferencias mediadas por el microbioma en la incidencia de la alergia alimentaria^.12 Sus resultados sugieren un papel protector crítico contra la alergia alimentaria proporcionado por el microbioma que dura más allá de la etapa infantil. Los estudios de seguimiento determinarán los mecanismos moleculares precisos que subyacen a esta relación, lo que podría identificar biomarcadores para el diagnóstico y nuevas dianas terapéuticas.

A medida que aumenta el número de investigadores que consideran la investigación multiómica, en particular la combinación de transcriptómica y metabolómica, como un nuevo estándar para la investigación de enfermedades humanas, también ha aumentado la demanda de herramientas multiómicas. Estas herramientas abordan los retos a los que se enfrentan los investigadores que integran conjuntos de datos ómicos.

Desarrollo de técnicas con metabolómica

La investigación metabolómica también desempeña un papel importante en el desarrollo de técnicas, tanto al hacer necesarias nuevas herramientas y técnicas de investigación como al contribuir a apoyar su desarrollo. Una de las principales áreas de desarrollo a corto plazo serán las herramientas multiómicas capaces de recopilar, analizar y visualizar datos. Uno de los mayores retos a los que se enfrenta el uso rutinario de conjuntos de datos metabolómicos en muchos laboratorios académicos es la dificultad para combinar los conjuntos de datos metabolómicos con otros, como los genéticos y los metatranscriptómicos.

Las nuevas herramientas de análisis de datos permitirán hacer frente a estos retos y aprovechar plenamente el poder de la inclusión de conjuntos de datos metabolómicos en cualquier esfuerzo de investigación. Como demostró un grupo de investigadores, esto podría tener implicaciones significativas para la traslación clínica directa^.13 Utilizando la plataforma globalMetabolon Discover, los investigadores identificaron varias vías inflamatorias asociadas a la tuberculosis infantil y, combinando estos datos con los de la transcriptómica, identificaron con precisión las respuestas al tratamiento y mejoraron la interpretación de los biomarcadores metabólicos en niños con tuberculosis confirmada.

Los análisis metabolómicos también pueden ayudar a desarrollar y utilizar nuevos modelos animales para comprender mejor las enfermedades y cómo prevenirlas o tratarlas. Por ejemplo, unos investigadores compararon los metabolomas plasmáticos de seres humanos con un modelo murino de parada cardiaca para demostrar que su modelo animal reproduce metabólicamente la enfermedad humana y, por tanto, es adecuado para la investigación traslacional sobre la parada cardiaca^.14 Esto, por supuesto, es solo un ejemplo.

¿Cuál es el futuro de las aplicaciones académicas de la metabolómica?

En este capítulo se ha profundizado en la contribución de la metabolómica a la investigación académica, que, inevitablemente, acaba trasladándose a la clínica. En el próximo capítulo, exploraremos cómo se utilizan los conjuntos de datos metabolómicos para fines comerciales, como el desarrollo de fármacos, el cuidado personal y los cosméticos, y la nutrición.