Chapitre 6 - Applications académiques de la métabolomique

Le métabolome humain

Comme pour le génome humain et le microbiome humain, les efforts de recherche visant à comprendre pleinement le métabolome humain nécessitent une carte complète, avec les concentrations des composés, la localisation des biofluides/tissus, les emplacements subcellulaires, les propriétés physiques, les associations connues avec des maladies, la nomenclature, les descriptions, les données sur les enzymes, les données sur les mutations et les spectres caractéristiques de spectrométrie de masse (MS) ou de résonance magnétique nucléaire (RMN), afin de guider la génération et le test d'hypothèses.

Cette carte, la base de données du métabolome humain (HMDB), a été introduite pour la première fois par des chercheurs canadiens en 2007 et comprenait près de 2 200 métabolites endogènes, 1 200 médicaments et 3 500 composants alimentaires^.1 L'inclusion des médicaments et des composants alimentaires en plus des métabolites de l'hôte était essentielle car, comme nous l'avons déjà évoqué dans les chapitres précédents, la métabolomique est l'expression phénotypique des interactions entre l'hôte et l'environnement.

En outre, comme le rôle du microbiome humain dans la santé et la maladie est de plus en plus reconnu, la recherche en métabolomique humaine inclut de plus en plus les profils métabolomiques du microbiome humain^.2 En 2019, la base de données Virtual Metabolic Human (VMH), comprenant 5 180 métabolites uniques, 17 730 réactions uniques, 3 695 gènes humains, 255 maladies mendéliennes, 818 microbes, 632 685 gènes microbiens et 8 790 produits alimentaires, a été mise à la disposition de la communauté scientifique en tant que "nouvelle base de données interdisciplinaire pour l'interprétation des données et la génération d'hypothèses "³.

Des bases de données telles que HMDB et VMH, ainsi que d'autres ressources et collections sur le métabolisme humain et bactérien, ont facilité un éventail étonnant de recherches en métabolomique humaine, faisant progresser notre compréhension de la santé et de la maladie et du rôle joué par les métabolites. La métabolomique est désormais une pratique scientifique standard dans de nombreux laboratoires de recherche universitaires, tant pour les applications de recherche de routine que pour le développement de techniques.

La métabolomique dans la recherche de routine

L'étude de la relation entre les gènes et les maladies a permis d'améliorer notre compréhension de plusieurs maladies, dont le cancer. Toutefois, les séquences d'ADN ne peuvent à elles seules expliquer les mécanismes biologiques complexes qui contribuent à de nombreuses maladies "génétiques". Les efforts de séquençage de l'ARN (RNA-Seq) visant à identifier l'impact des différents types d'ARN sur l'expression des gènes et des protéines ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine des maladies, mais il subsiste une lacune dans les connaissances.

La combinaison d'ensembles de données métabolomiques avec des ensembles de données génétiques et/ou transcriptomiques peut compléter le puzzle. Par exemple, dans le cas du cancer de la prostate, la combinaison des données transcriptomiques et métabolomiques a révélé que l'altération de la signalisation du récepteur 2 de la sphingosine-1-phosphate est le mécanisme à l'origine de la spécificité et de la sensibilité de la sphingosine pour distinguer le cancer de la prostate de l'hyperplasie bénigne.^{4 Ce type de recherche jette les bases de la découverte de biomarqueurs et de leur application en clinique pour toute une série de maladies, et pas seulement pour le cancer.}

La modification des histones représente également une part assez importante de la recherche universitaire, car elle joue un rôle essentiel dans la vie, qu'il s'agisse de processus biologiques fondamentaux comme la réparation de l'ADN ou de physiologies complexes comme l'étiologie des maladies^.5 Plusieurs études métabolomiques ont fait état de relations cruciales entre les métabolites et les modifications des histones, et de la manière dont les fluctuations de ces relations peuvent avoir un impact sur des maladies comme le cancer^.6 La recherche fondamentale de ce type, qui permet de comprendre les mécanismes, est souvent à l'origine de travaux de découverte de médicaments, qui peuvent ensuite être mis sur le marché sous la forme de thérapies efficaces.

Aucune discussion sur les études métabolomiques universitaires ne serait complète sans mentionner le microbiome humain et son rôle dans la santé et la maladie. Bien que le potentiel du microbiome humain pour optimiser la santé humaine soit reconnu depuis plusieurs années, son potentiel thérapeutique a été limité par le manque de connaissances sur la manière précise dont le microbiome humain interagit avec son hôte. Comme nous l'avons brièvement évoqué au chapitre 4 de ce guide, en ajoutant des composantes métabolomiques à leurs études (traditionnellement basées sur l'ADN), les chercheurs commencent à comprendre l'impact du microbiome sur notre système^{immunitaire7 , notre} système^{digestif8, notre métabolisme9 , notrepeau10} et notre fonction ^{cérébrale11}.

Les études métabolomiques sur le microbiome jettent les bases de la recherche fondamentale nécessaire aux études précliniques et, à terme, cliniques, qui pourraient rendre l'analyse et la prise en compte du microbiome en clinique aussi courantes que la mesure de la glycémie plasmatique à jeun. Par exemple, une collaboration de chercheurs universitaires a utilisé les services de Metabolonpour relier le séquençage du microbiome et les données métabolomiques chez des jumeaux humains afin de caractériser les différences d'incidence de l'allergie alimentaire liées au microbiome^.12 Leurs résultats suggèrent que le microbiome joue un rôle protecteur essentiel contre l'allergie alimentaire au-delà du stade de l'enfance. Des études de suivi permettront de déterminer les mécanismes moléculaires précis à l'origine de cette relation, ce qui pourrait permettre d'identifier des biomarqueurs pour le diagnostic et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Un nombre croissant de chercheurs considèrent la recherche multi-omique, en particulier la combinaison de la transcriptomique et de la métabolomique, comme une nouvelle norme pour la recherche sur les maladies humaines, et la demande d'outils multi-omiques a également augmenté. Ces outils permettent de relever les défis auxquels sont confrontés les chercheurs qui intègrent des ensembles de données omiques.

Développement de techniques avec la métabolomique

La recherche en métabolomique joue également un rôle important dans le développement des techniques, à la fois en nécessitant de nouveaux outils et techniques de recherche et en contribuant à leur développement. L'un des principaux domaines de développement à court terme sera celui des outils multi-omiques capables de collecter, d'analyser et de visualiser les données. L'un des plus grands défis auxquels est confrontée l'utilisation courante des ensembles de données métabolomiques dans de nombreux laboratoires universitaires est la difficulté de combiner les ensembles de données métabolomiques avec d'autres, tels que les ensembles de données génétiques et métatranscriptomiques.

De nouveaux outils d'analyse des données permettront de relever ces défis et de tirer pleinement parti de la possibilité d'inclure des ensembles de données métabolomiques dans tout effort de recherche.^En utilisant la plateformeMetabolon Discover Global, les chercheurs ont identifié plusieurs voies inflammatoires associées à la tuberculose infantile et, en combinant ces données avec des données transcriptomiques, ils ont identifié avec précision les réponses au traitement et amélioré l'interprétation des biomarqueurs métaboliques chez les enfants atteints d'une tuberculose confirmée.

Les analyses métabolomiques peuvent également contribuer au développement et à l'utilisation de nouveaux modèles animaux pour mieux comprendre les maladies et les moyens de les prévenir ou de les traiter. Par exemple, des chercheurs ont comparé les métabolomes plasmatiques d'humains avec un modèle murin d'arrêt cardiaque pour prouver que leur modèle animal reproduit métaboliquement la maladie humaine et convient donc à la recherche translationnelle sur l'arrêt cardiaque^.14 Il ne s'agit bien sûr que d'un exemple.

Quelle est la prochaine étape pour les applications académiques de la métabolomique ?

Ce chapitre a permis d'explorer plus en profondeur la contribution de la métabolomique à la recherche universitaire qui, inévitablement, finit par se traduire en clinique. Dans le prochain chapitre, nous verrons comment les ensembles de données métabolomiques sont utilisés à des fins commerciales, notamment pour le développement de médicaments, les soins personnels et les cosmétiques, ainsi que la nutrition.