GUÍA DEL EXPOSOMA
Retos asociados al estudio del exposoma
3.0 Introducción
La exposómica, el estudio del exposoma mediante metabolómica y otras tecnologías ómicas, es un campo de investigación emergente que tiene el potencial de proporcionar una mejor comprensión de la compleja relación entre las exposiciones ambientales externas e internas y los resultados de salud. Sin embargo, la generación e interpretación de los datos del exposoma no está exenta de dificultades. En primer lugar, el exposoma es de naturaleza amplia, compleja e impredecible. En segundo lugar, es difícil medir con precisión las exposiciones a lo largo de la vida, y los factores internos, como la genética, influyen en el resultado de estas exposiciones, lo que añade más complejidad a la interpretación de los datos. En tercer lugar, los modelos actuales diseñados para inferir relaciones causales entre exposiciones y resultados tienen una capacidad limitada para evaluar exposiciones combinatorias a lo largo del tiempo y, por tanto, necesitan modelos computacionales integradores para desentrañar estas relaciones causa-efecto. En este capítulo se analizan estas limitaciones y su impacto actual en la investigación del exposoma. En el siguiente capítulo, ofrecemos soluciones punto por punto a estos retos, muchas de las cuales ofrece actualmente Metabolon.
3.1 Incongruencia de la exposición
Las exposiciones varían en función de la edad, el sexo, la raza, la etnia y el estatus socioeconómico de la persona, y son muy variables a lo largo de la vida, lo que dificulta la determinación de las contribuciones de cada exposición y los efectos acumulativos de las mezclas de exposiciones sobre la salud de una persona (Figura 3.1). Este reto se ve dificultado por la naturaleza transitoria de muchas exposiciones, incluidos los metabolitos de la dieta, los contaminantes atmosféricos y las hormonas del estrés, entre otros, que pueden fluctuar según la hora, el día o la estación. Aunque todas las exposiciones influyen de algún modo en la salud, sus efectos pueden no manifestarse hasta años después. Además, los propios metabolitos de la exposición pueden metabolizarse rápidamente, lo que significa que las muestras de un único punto temporal pueden no captar las exposiciones relevantes. Un estudio demostró especialmente bien este punto al mostrar que las estimaciones de un solo punto temporal de las concentraciones de mercurio en la sangre de una población de consumidores de pescado no reflejaban con exactitud la variabilidad temporal del metilmercurio y, en comparación con los promedios de 3 muestras, no indicaban de forma fiable la exposición a más largo plazo.1. Este concepto también se demostró en un estudio similar, que demostró que las mediciones puntuales de sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS) eran estimaciones relativamente pobres de la exposición a largo plazo.2.
Figura 3.1: Retos en la investigación del exposoma
3.2 Cobertura del Exposoma
Al tratarse del estudio de moléculas pequeñas, la metabolómica es esencial para los estudios de los exposomas, pero existen limitaciones técnicas relacionadas con la cobertura de los exposomas que dificultan la generación de datos de alta calidad. Por ejemplo, las bases de datos utilizadas para analizar datos de espectrometría de masas de alta resolución suelen contener relativamente pocos metabolitos relacionados con sustancias químicas ambientales, lo que dificulta la anotación de estas especies. Además, los métodos metabolómicos no dirigidos, que se utilizan ampliamente en la investigación del exposoma, tienden a ser menos sensibles que los protocolos dirigidos, lo que hace que estos enfoques sean susceptibles de omitir exposiciones a niveles nano o subnanomolares de metabolitos ambientales.
Las diferencias en los perfiles bioquímicos entre los distintos tipos de muestras biológicas y la diversidad estructural de los metabolitos del exposoma son otros retos que deben tenerse en cuenta. No todas las sustancias químicas son detectables en todas las matrices, y los metabolitos abarcan una amplia gama de estructuras y características iónicas. Además, muchos metabolitos existen como isómeros, que tienen masas idénticas pero estructuras diferentes, lo que hace que la anotación de metabolitos y la posterior reproducibilidad del estudio sean especialmente difíciles (véase el capítulo 5 para más información sobre la anotación de metabolitos).
En la práctica, un solo pico MS1 puede coincidir con múltiples compuestos en bases de datos públicas porque muchos metabolitos comparten la misma masa exacta, y los fragmentos pueden solaparse entre moléculas estructuralmente relacionadas. A menos que se disponga de estándares bioquímicos para identificar metabolitos con confianza, las características del exposoma o los metabolitos identificados en un estudio pueden clasificarse erróneamente. Por lo tanto, la identificación precisa con la mayor confianza posible es imperativa para una interpretación significativa de los datos metabolómicos. Más allá de los obstáculos para identificar correctamente los metabolitos, la falta de procesos de anotación transparentes y estandarizados dificulta la reproducción de datos de diferentes plataformas.
Las herramientas analíticas y el software de análisis de datos de Metabolonofrecen soluciones viables a la mayoría de estas limitaciones, que se tratan en detalle en el capítulo 4.
3.3 Comprender la respuesta biológica a la exposición
Como se mencionó anteriormente y en otros capítulos de este libro, la naturaleza vasta y dinámica del exposoma junto con las variables individuales que influyen en el impacto de la exposición sobre el resultado, son dos de los mayores obstáculos para generar datos de alta calidad en los estudios del exposoma y, a su vez, extraer conclusiones significativas de esos hallazgos. Aunque es imposible tener en cuenta todas y cada una de las variables en los estudios del exposoma, es posible reconocer muchas variables e identificar sus resultados si 1) la población de estudio es amplia, 2) el estudio se lleva a cabo durante un periodo de tiempo razonablemente largo y 3) se recopilan datos clínicos relevantes junto con los datos metabolómicos. Los estudios destinados a comprender las exposiciones ambientales mixtas en diversas poblaciones demuestran muy bien este punto10,11. Los retos a los que nos enfrentamos entonces son analizar la plétora de muestras resultantes de grandes estudios poblacionales e interpretar esos hallazgos con eficacia y precisión. El análisis de rutas bioquímicas es muy complejo, y se complica aún más a medida que se tienen en cuenta más variables. Abordar estos retos requiere herramientas analíticas sofisticadas y apoyo para el análisis de muestras a gran escala.3.4 Recogida de muestras: Calendario y matriz
La interpretación precisa de los datos del exposoma también se complica por el gran número y las diferentes magnitudes de las exposiciones potenciales que una persona puede encontrar a lo largo de su vida. Algunas exposiciones, como la contaminación del aire y del agua, son notoriamente difíciles de medir porque, aunque suelen ser de naturaleza crónica, tienden a estar presentes en niveles muy bajos. Por otro lado, algunas exposiciones, como los plaguicidas, pueden limitarse a exposiciones agudas y/o metabolizarse rápidamente y, por tanto, no detectarse fácilmente en muestras de un solo punto temporal.
También hay que tener en cuenta las limitaciones inherentes a las propias matrices de las muestras. Las muestras de sangre y orina son excelentes reflejos de las exposiciones sistémicas; sin embargo, las sustancias químicas secuestradas, metabolizadas o que actúan dentro de los tejidos pueden pasar desapercibidas. Una evaluación completa del exposoma a menudo requiere un enfoque multimatriz. Los compuestos lipofílicos son especialmente susceptibles de ser absorbidos por los tejidos debido a su naturaleza hidrofóbica. Además, como lugar de desintoxicación, el hígado también sirve como depósito potencial de metabolitos del exposoma. Comprender el contexto biológico de la matriz de la muestra es imperativo para una interpretación precisa de los datos. Con el diseño adecuado del estudio metabolómico, en los estudios de exposición pueden evaluarse las exposiciones variables en el tiempo, la dinámica de la respuesta biológica y los efectos de la progresión de la enfermedad.
3.5 Herramientas limitadas
Muchos de los enfoques utilizados para estudiar el exposoma, especialmente las técnicas -ómicas, producen conjuntos de datos grandes y complejos que requieren técnicas analíticas sofisticadas que aprovechan una variedad de herramientas computacionales. También es difícil interpretar los conjuntos de datos genómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos, sobre todo en el contexto de unos y otros, porque la relación entre los datos y la función biológica no siempre está clara. Las nuevas tecnologías, como las ómicas, los sensores y la información geográfica o espacial, están facilitando una mejor comprensión del exposoma, pero siguen existiendo retos a la hora de analizar e interpretar grandes cantidades de datos. En el próximo capítulo, discutiremos las soluciones de Metabolona las limitaciones comunes de las herramientas metabolómicas actuales.
3.6 Brechas de equidad específicas de la exposición
Una limitación de la investigación del exposoma que a menudo se pasa por alto es la falta de equidad en las poblaciones de estudio. Las minorías y las poblaciones de alto riesgo han estado históricamente, y por desgracia siguen estando, infrarrepresentadas en la investigación científica y clínica.12,13. Lamentablemente, los estudios del exposoma no son una excepción14. En algunos casos, las poblaciones económicamente desfavorecidas son las más afectadas por exposiciones medioambientales específicas, incluidos los compuestos tóxicos y los contaminantes, y sin embargo estas poblaciones suelen estar menos representadas. Los sesgos de la epidemiología ambiental impiden comprender plenamente cómo influyen las diversas exposiciones y mezclas de exposiciones en los resultados sanitarios. Por este motivo, garantizar que los diseños de los estudios incluyan a las poblaciones más relevantes para la exposición estudiada, independientemente de otros factores, es muy importante para el futuro de la investigación del exposoma. En este sentido, la infrarrepresentación de determinadas poblaciones también ha influido en los niveles de referencia de las iniciativas de biovigilancia. Varios estudios han demostrado que los niveles basales de metabolitos difieren entre grupos étnicos15-19. Esta información es pertinente para interpretar con precisión los efectos de las exposiciones sobre la salud, lo que demuestra aún más la importancia de mejorar la representación de las minorías en los futuros estudios del exposoma. Aparte de la necesidad de una mejor representación, existen retos asociados al tratamiento de este problema que deben tenerse en cuenta. Establecer cohortes a gran escala para estudios basados en la población lleva mucho tiempo y es caro. Además, garantizar una participación adecuada y la retención de las poblaciones infrarrepresentadas ha resultado especialmente difícil debido a las barreras lingüísticas.20,21barreras culturales22,23Estigma cultural e ideas erróneas24,25Barreras socioeconómicas y logísticas26y falta de confianza en los investigadores27,28. Abordar este complejo desafío requerirá estrategias cuidadosas implementadas consistentemente a lo largo del tiempo, y los esfuerzos están actualmente en marcha por muchos científicos y partes interesadas de la industria, incluyendo Metabolon, a través de nuestro apoyo a diseños de estudios inclusivos e iniciativas de investigación basadas en la comunidad.Referencias
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