Dihydrocéramide

Qu'est-ce que le dihydrocéramide ?

Les dihydrocéramides sont un groupe de molécules contenant un squelette de sphingosine et une chaîne d'acyle gras de différentes longueurs potentielles. Ils sont les précurseurs des céramides, molécules centrales du métabolisme des sphingolipides. En tant que molécules amphipathiques, les dihydrocéramides ont des propriétés à la fois hydrophobes et hydrophiles et sont des composants de la membrane plasmique. Avec les complexes protéiques membranaires qui régissent leur synthèse, les dihydrocéramides jouent divers rôles dans les réponses cellulaires au stress, la prolifération et la mort des cellules, ainsi que dans une variété de maladies.

Dihydrocéramide, céramide synthase et métabolisme des sphingolipides

La synthèse de novodes céramides commence dans le réticulum endoplasmique, où l'acide aminé L-sérine et le palmitoyl-CoA sont transformés en dihydrocéramide au cours d'une série de réactions. L'étape finale de la voie de synthèsede novoconsiste en la liaison d'un acide gras parmi plusieurs candidats à la sphinganine par la (dihydro)céramide synthase (CerS), ce qui donne naissance^{au dihydrocéramide¹}. Six enzymes CerS différentes peuvent catalyser la réduction du dihydrocéramide en céramide, en fonction de la longueur de la chaîne d'acides gras liée à la sphinganine. Chaque enzyme présente une spécificité tissulaire ; par exemple, la CerS2 affiche les niveaux d'expression globaux les plus élevés dans tous les tissus, tandis que la CerS1 est principalement présente dans le cerveau, les muscles squelettiques et^{les testicules}².

Une fois produite, la dihydrocéramide peut être réduite en céramide par l'enzyme dihydrocéramide désaturase (DES), ce qui génère un pool de céramides disponibles pour la biosynthèsede novodes sphingolipides dans l'appareil de Golgi. Il existe deux enzymes DES, chacune présentant une spécificité tissulaire distincte. Il convient de noter que la DES1, qui est exprimée dans la plupart des tissus, fait également office de capteur d'oxygène, jouant ainsi un rôle dans la gestion^{de l'hypoxie} systémique^³.

Dihydrocéramides et intégrité de la membrane plasmique

Les dihydrocéramides jouent un rôle important dans l'intégrité des membranes cellulaires. Les membranes cellulaires contenant des céramides sont plus fluides que les membranes contenant des dihydrocéramides, car une double liaison supplémentaire affecte leur élasticité et leur capacité à se tasser. En outre, les molécules de céramides peuvent s'empiler les unes sur les autres de manière antiparallèle, formant des structures en forme de tonneau. Ces canaux peuvent se remplir d'eau et perforer la membrane mitochondriale, entraînant une fuite des protéines mitochondriales et la perte de l'intégrité de la ^membrane4. En revanche, les dihydrocéramides ne forment pas de tels canaux membranaires et en empêchent même la formation. En outre, des niveaux modifiés de dihydrocéramides changent la composition des lipides membranaires des organites, ce qui provoque des réponses au niveau cellulaire et tissulaire.

Dihydrocéramides, stress oxydatif et mort cellulaire apoptotique

L'hypoxie systémique et le stress oxydatif inhibent la DES1, provoquant l'accumulation de dihydrocéramide dans les cellules. On pense que cette accumulation inhibe la progression du cycle cellulaire dans le cadre de la réponse générale à l'^hypoxie5. L'accumulation de dihydrocéramide inhibe non seulement la progression du cycle cellulaire, mais aussi la croissance cellulaire, affectant les taux de division cellulaire et pouvant conduire à l'arrêt du cycle cellulaire dans le cadre de la réponse cellulaire au stress oxydatif. En outre, lorsque les cellules sont confrontées à un stress, les niveaux de céramide augmentent et le rapport céramide/dihydrocéramide se ^modifie6. La perforation de la membrane externe de la mitochondrie due aux canaux de céramides permet la libération de protéines pro-apoptotiques, comme le cytochrome c et l'adénylate kinase, dans le cytosol. Associé à la signalisation de la protéine kinase C et du facteur de nécrose tumorale alpha, ce phénomène déclenche de manière abrupte et irréversible la mort cellulaire apoptotique, un processus impliqué dans la physiologie normale, mais aussi dans divers processus ^{pathologiques4}.

Dihydrocéramides et maladies

Plusieurs états pathologiques, notamment l'inflammation, la tumorigénèse, la progression des cellules cancéreuses et la croissance des tumeurs, s'accompagnent d'une hypoxie systémique et d'un stress oxydatif. Cela a conduit à un nombre croissant de recherches sur les liens entre les dihydrocéramides et la maladie, en particulier sur leur rôle dans la promotion de l'autophagie cytotoxique dans les cellules cancéreuses et dans l'inhibition de la croissance tumorale. Par exemple, des études ont démontré que les dihydrocéramides, par leur régulation des espèces réactives de l'oxygène et du métabolisme des lipides, ont un impact sur la sécrétion et la production de β-amyloïde dans la maladie d'^Alzheimer3. En outre, les dihydrocéramides sont impliqués dans la modulation des réponses immunitaires, reliant le stress cellulaire à l'inflammation et à la régulation de l'inflammation induite par les cytokines.

Dihydrocéramides et cellules cancéreuses

La capacité des dihydrocéramides à favoriser l'arrêt du cycle cellulaire est importante pour la recherche sur le cancer, en particulier pour les patientes atteintes d'un cancer du ^sein7. L'une des cibles potentielles est le CerS, dont l'expression dépend du type, du stade et du grade de la tumeur mammaire et dont les espèces de céramides résultantes ont des impacts positifs et négatifs sur la croissance de la ^tumeur2. En outre, des études préliminaires ont montré que le traitement de cellules de gliome avec un inhibiteur de la sphingosine kinase ainsi que de cellules de carcinome squameux de la tête et du cou humain avec une thérapie photodynamique entraînait des niveaux élevés de dihydrocéramide, ce qui inhibait la croissance ^cellulaire3. De même, l'inhibition du DES dans les cellules de neuroblastome humain empêche la désaturation du dihydrocéramide. Les dihydrocéramides accumulés favorisent ensuite l'autophagie cytotoxique, ce qui fait du DES une autre cible potentielle pour traiter les cellules ^{cancéreuses8}.

Maladies cardiométaboliques

Dans le contexte des maladies cardiométaboliques, l'altération de la signalisation de l'insuline due à la modification des niveaux de dihydrocéramide a été liée à la résistance à l'insuline, ce qui complique encore la prise en charge du diabète et des complications cardiovasculaires de l'obésité. Des études ont montré que les quatre espèces de dihydrocéramides 18:0, 20:0, 22:0, 24:1 étaient associées au tour de taille, un marqueur de l'accumulation de lipides et de l'^obésité8. L'augmentation des niveaux de dihydrocéramides 18:0, 20:0, 22:0, 23:0 et 24:0 s'est également révélée être un facteur prédictif de la sensibilité à l'insuline et de l'^apparition du diabète de type 23. Des études menées sur des rongeurs ont également démontré que l'inhibition du DES dans les adipocytes entraînait un stress oxydatif, la mort des cellules et l'accumulation de dihydrocéramides et de lipides, ce qui nuisait à la différenciation et à la fonction ^{adipocytaires9}. Cependant, leur rôle dans l'induction de la résistance à l'insuline, de la sensibilité à l'insuline et de l'hypertension n'est pas bien compris.

Maladies infectieuses

Partie intégrante des membranes lipidiques, les dihydrocéramides jouent un rôle important dans les processus d'infection virale et bactérienne. L'inhibition pharmacologique de DES1 entraîne l'accumulation de dihydrocéramides et leur conversion en dihydrosphingomyéline. Cette molécule rigidifie la membrane cellulaire et la recherche a montré que cela empêche l'intégration d'un peptide d'amarrage du VIH-1, bloquant ainsi l'infection ^par le VIH-110.

Plusieurs espèces de bactéries buccales, notammentPorphyromonas gingivalis,Bacteroidesspp.,Parabacteroidesspp.,Tannerellaspp. etPrevotellaspp., produisent à la fois des dihydrocéramides libres et phosphorylés, tels que les dihydrocéramides de phosphoéthanolamine et de phosphoglycérol. Ces sphingolipides jouent un rôle important dans la résistance bactérienne aux espèces réactives de l'oxygène et dans la progression de la maladie. Par exemple, il a été démontré que les dihydrocéramides phosphorylés pénètrent dans les ostéoclastes et favorisent l'ostéoclastogenèse, déclenchant ainsi la dégradation des tissus gingivaux et osseux et favorisant^{la parodontite¹¹}.

Le dihydrocéramide dans la recherche

En avril 2024, il y a plus de 960 citations pour "dihydroceramide" et 860 citations pour "dihydroceramide synthesis" dans des publications de recherche (à l'exclusion des livres et des documents) sur Pubmed. Plusieurs publications de recherche de ces dernières années ont établi un lien entre ce métabolite et un large éventail de fonctions physiologiques, dont beaucoup sont discutées ici. Par conséquent, tout programme de recherche visant à mieux comprendre la santé métabolique et neurologique ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents de la tumorigenèse et de la mort cellulaire programmée peut bénéficier de l'analyse quantitative de ce métabolite.

Références

Bibliothèque nationale de médecine, Centre national d'information sur les biotechnologies. Fiche de synthèse PubChem, N,N-diméthylarginine (CID 743123831).https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/123831
Schnabel R, Blankenberg S, Lubos E, et al. Asymmetric dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with coronary artery disease : results from the AtheroGene Study. Circ Res. 2005;97(5). doi:10.1161/01.RES.0000181286.44222.61
Leone A, Moncada S, Vallance P, et al. Accumulation d'un inhibiteur endogène de la synthèse de l'oxyde nitrique dans l'insuffisance rénale chronique. Lancet. 1992;339(8793):572-575. doi:10.1016/0140-6736(92)90865-Z
Achan V, Broadhead M, Malaki M, et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscle Thromb Vasc Biol. 2003;23(8):1455-1459. doi:10.1161/01.ATV.0000081742.92006.59
Zoccali C, Benedetto FA, Maas R, et al. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(2):490-496. doi:10.1681/ASN.V132490
Wells SM, Buford MC, Migliaccio CT, et al. Elevated Asymmetric Dimethylarginine Alters Lung Function and Induces Collagen Deposition in Mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009;40(2):179. doi:10.1165/RCMB.2008-0148OC
Vögeli A, Ottiger M, Meier MA, et al. Asymmetric Dimethylarginine Predicts Long-Term Outcome in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung. 2017;195(6):717-727. doi:10.1007/S00408-017-0047-9
Wu Y, Shen S, Chen J, et al. Metabolite asymmetric dimethylarginine (ADMA) functions as a destabilization enhancer of SOX9 mediated by DDAH1 in osteoarthritis. Sci Adv. 2023;9(6). doi:10.1126/SCIADV.ADE5584
Singh I, Kim J, Saxena N, et al. Vascular and immunopathological role of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Immunology. 2021;164(3):602-616. doi:10.1111/IMM.13396
Mortensen KM, Itenov TS, Hansen MB, et al. Mortality in critical illness : The impact of asymmetric dimethylarginine on survival-A systematic review and meta-analysis. Acta Anaesthesiol Scand. 2019;63(6):708-719. doi:10.1111/AAS.13339
Aggarwal S, Gross CM, Kumar S, et al. La surexpression de la diméthylarginine diméthylaminohydrolase II atténue la fuite pulmonaire médiée par le LPS dans les lésions pulmonaires aiguës. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(3):614-625. doi:10.1165/RCMB.2013-0193OC
Sozio E, Hannemann J, Fabris M, et al. The role of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in COVID-19 : association with respiratory failure and predictive role for outcome. Sci Rep. 2023;13(1):1-10. doi:10.1038/s41598-023-36954-z

Références

1. Zgoda-Pols, J.R., et al., Une analyse métabolomique révèle une élévation du sulfate de 3-indoxyle dans le plasma et le cerveau lors d'une lésion rénale aiguë d'origine chimique chez la souris : étude des agonistes des récepteurs de l'acide nicotinique. Toxicol Appl Pharmacol, 2011. 255(1) : p. 48-56.

2. Bryant, J.A., et al., L'impact d'un traitement oral à base de microbiome purifié sur le microbiome gastro-intestinal. Nat Med, 2026. 32(1) : p. 186-196

3. McGovern, B. H., et al., « SER-109, un médicament expérimental ciblant le microbiome visant à réduire les récidives après une infection à Clostridioides difficile : enseignements tirés d'un essai de phase II ». Clin Infect Dis, 2021, 72(12), p. 2132-2140.

4. Feuerstadt, P., et al., SER-109, un traitement oral à base de microbiome contre les infections récurrentes à Clostridioides difficile. N Engl J Med, 2022. 386(3) : p. 220-229.

5. Hu, Z., et al., La métabolomique ciblée met en évidence de nouveaux biomarqueurs diagnostiques du cancer colorectal. Mol Oncol, 2025. 19(6) : p. 1737-1750.

6. Butler, F.M., et al., Les habitudes alimentaires végétariennes et les métabolites liés à l'alimentation sont associés à la fonction rénale dans la cohorte de l'étude Adventist Health Study-2. J Ren Nutr, 2025.

7. Stanford, J., et al., « Profilage métabolomique et évaluation de la qualité de l'alimentation dans le cadre d'un essai croisé randomisé portant sur des régimes alimentaires sains et courants ». Mol Nutr Food Res, 2025. 69(23) : p. e70271.

8. O’Connor, L.E., et al., Profilage métabolomique d’un régime alimentaire ultra-transformé dans le cadre d’un essai alimentaire croisé randomisé et contrôlé mené à domicile. J Nutr, 2023. 153(8) : p. 2181-2192.

9. Fritsch, D.A., et al., La fonction du microbiome est à la base de l'efficacité d'une intervention alimentaire enrichie en fibres chez les chiens souffrant de diarrhée chronique du gros intestin. BMC Vet Res, 2022. 18(1) : p. 245.

10. Leal, L.N., et al., « Un apport nutritionnel adéquat avant le sevrage améliore la productivité laitière et réduit le risque d'abattage chez les vaches Holstein ». J Dairy Sci, 2025. 108(6) : p. 5875-5888.

11. Ahsin, M., et al., La santé des sols et des pâturages est à l'origine de l'amélioration de la densité nutritionnelle de la viande bovine, telle que déterminée par la métabolomique non ciblée dans les systèmes d'élevage bovin nourri à l'herbe du sud des États-Unis. NPJ Sci Food, 2025. 9(1) : p. 151.

12. Yin, W., et al., Profil lipidique plasmatique chez différentes espèces pour l'identification de modèles animaux optimaux de la dyslipidémie humaine. J Lipid Res, 2012. 53(1) : p. 51-65.

13. Porter, F. D., et al., Les produits d'oxydation du cholestérol constituent des biomarqueurs sanguins sensibles et spécifiques de la maladie de Niemann-Pick de type C1. Sci Transl Med, 2010. 2(56) : p. 56ra81.

14. Needham, B. D., et al., Profils des métabolites plasmatiques et fécaux dans les troubles du spectre autistique. Biol Psychiatry, 2021. 89(5) : p. 451-462

15. Li, C., et al., L'estradiol et mTORC2 agissent en synergie pour favoriser la biosynthèse des prostaglandines et la tumorigenèse dans les cellules LAM déficientes en TSC2. J Exp Med, 2014. 211(1) : p. 15-28.

16. Green, P.G., et al., Flexibilité métabolique et remodelage inverse du cœur défaillant chez l'homme. Eur Heart J, 2025. 46(25) : p. 2422-2433.

17. Maekawa, H., et al., L'inhibition du SGLT2 protège la fonction rénale grâce à une répression épigénétique, dépendante de la SAM, des gènes inflammatoires en cas de stress métabolique. J Clin Invest, 2025. 135(19).

18. Wu, D., et al., Des criblages intégrés révèlent que la déplétion en nucléotides guaniniques, rendue irréversible par le ciblage de l'IMPDH2, inhibe le cancer du pancréas et potentialise l'inhibition de KRAS. Gut, 2026.

19. Schwerdtfeger, L.A., et al., Le microbiote intestinal et ses métabolites sont associés à la progression de la sclérose en plaques. Cell Rep Med, 2025. 6(4) : p. 102055.

20. Wu, H., et al., Dynamique du microbiome et du métabolome associée à un mauvais contrôle glycémique et aux réactions aux changements de mode de vie. Nat Med, 2025. 31(7) : p. 2222-2231.

21. Jacobs, J.P., et al., La thérapie cognitivo-comportementale pour le syndrome du côlon irritable entraîne des modifications bidirectionnelles de l'axe cerveau-intestin-microbiome associées à une amélioration des symptômes gastro-intestinaux. Microbiome, 2021. 9(1) : p. 236.

22. Pietzner, M., et al., « Les métabolites plasmatiques pour cartographier les voies métaboliques dans la multimorbidité liée aux maladies non transmissibles ». Nat Med, 2021. 27(3) : p. 471-479.

23. Faquih, T.O., et al., « Prédiction métabolomique robuste de l'âge à partir d'un large éventail de métabolites ». J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2025, vol. 80, n° 3.

24. Scherer, N., et al., « L'association de la métabolomique et du séquençage de l'exome met en évidence des effets graduels de variants hétérozygotes rares et délétères sur la fonction des gènes et les traits humains ». Nat Genet, 2025. 57(1) : p. 193-205.

25. Holmes, Z.C., et al., Une analyse métabolomique non ciblée du lait maternel provenant de mères en bonne santé met en évidence les facteurs à l'origine de la variabilité des métabolites. Sci Rep, 2024. 14(1) : p. 20827.

26. Titz, B., et al., Implications des facteurs de confusion oculaires pour les analyses protéomiques et métabolomiques de l'humeur aqueuse dans les maladies rétiniennes. Transl Vis Sci Technol, 2024. 13(6) : p. 17.

27. Bloom, S.M., et al., La dépendance en cystéine de Lactobacillus iners constitue une cible thérapeutique potentielle pour la modulation du microbiote vaginal. Nat Microbiol, 2022. 7(3) : p. 434-450.

28. Leimer, E.M., et al., Profil lipidique du liquide synovial humain à la suite d'une fracture intra-articulaire de la cheville. J Orthop Res, 2017. 35(3) : p. 657-666.