Qu'est-ce que l'oxyde de triméthylamine ?

L'oxyde de triméthylamine (TMAO) est un composé organique produit par les enzymes hépatiques et également généré comme sous-produit du métabolisme microbien intestinal. Les aliments tels que la viande, les fruits de mer, les produits laitiers etles œufs¹contiennent des amines telles que la choline, la bétaïne et la carnitine, qui sont métabolisées par les microbes intestinaux en triméthylamine (TMA). Celle-ci pénètre ensuite dans la circulation sanguine et finit par atteindre le foie. Là, elle est oxydée par les flavine monooxygénases hépatiques pour former du N-oxyde de triméthylamine (TMAO), qui passe dans la circulation sanguine et peut être dosé dans le plasma. Une partie de la TMA, au lieu d'être acheminée vers le foie, peut être métabolisée davantage par les bactéries intestinales en TMAO.

Le TMAO a initialement été découvert et étudié en tant qu’osmolyte, c’est-à-dire une petite molécule qui contribue à la régulation de la pression osmotique dans les cellules et les tissus. Il peut protéger la conformation native des protéines contre les effets dénaturants del’urée²et stabiliser les structures protéiques face aux pressions osmotiques et hydrostatiques élevées qui règnent dans les profondeurs océaniques les plus abyssales. C’est pourquoi on le retrouve en forte concentration chez les poissons marins des grandes profondeurs.

N-Oxyde de triméthylamine et microbiome intestinal

Si plusieurs facteurs, dont l'âge, l'alimentation, l'état pathologique et le microbiome intestinal, peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de TMAO, la recherche a montré que le métabolisme du microbiote intestinal peut avoir un impact plus important sur les concentrations plasmatiques de TMAO que les repas récents3. Cela souligne le rôle important du métabolisme microbien intestinal dans l'influence sur la santé et les maladies humaines. Plus précisément, les concentrations plasmatiques de TMAO étaient directement corrélées à une augmentation du rapport Firmicutes :Bacteroidetes, dont l'équilibre est associé à la santé4. En outre, les bactéries productrices de butyrate dans l'intestin ont été observées à des niveaux plus élevés chez les individus présentant des niveaux plasmatiques plus faibles de TMAO3. Un lien entre le TMAO produit par le microbiome intestinal et le risque de plusieurs maladies chroniques a été largement rapporté dans la littérature5.

N-Oxyde de triméthylamine et maladies cardiovasculaires

Depuis qu'une corrélation entre les niveaux de TMAO et les maladies cardiovasculaires (MCV) a été signalée pour la première fois en 2011, de nombreuses études ont corroboré ces résultats et la TMAO a été proposée comme biomarqueur des MCV6. Dans une étude, des niveaux élevés de TMAO dans le plasma ont été associés à un risque accru de mortalité due à l'insuffisance cardiaque, tandis que des niveaux plus faibles ont été associés à un meilleur pronostic7. En outre, une analyse de 14 méta-analyses a révélé une association entre une concentration accrue de TMAO circulant et la mortalité due aux MCV, l'hypertension et les événements cardiovasculaires indésirables majeurs8, qui comprennent souvent les accidents vasculaires cérébraux non mortels, les infarctus du myocarde non mortels et les décès d'origine cardiovasculaire.

La relation entre l'alimentation et les niveaux de TMAO avec le risque de maladie cardiovasculaire est bien documentée dans la littérature. Les régimes alimentaires occidentaux riches en aliments d'origine animale tels que la viande rouge sont riches en TMAO et ont donc un impact sur la composition du microbiote intestinal et sur le métabolisme. Les patients souffrant d'hypertension hébergent plus d'enzymes dérivées de bactéries intestinales liées à la production de TMA que les témoins sains8. En outre, il a été démontré que la production microbienne de TMAO influence l'hyperréactivité plaquettaire et la formation de caillots sanguins9. En outre, des études ont établi un lien entre l'alimentation, les niveaux de TMAO et la charge d'athérosclérose coronarienne. Bien que les mécanismes moléculaires exacts à l'origine de cette relation restent à élucider, de nombreuses études ont suggéré que le TMAO alimentaire favorise l'athérosclérose - qui peut conduire à une maladie coronarienne si elle n'est pas contrôlée - par une combinaison de mauvais contrôle métabolique (en particulier, l'intolérance au glucose et la résistance à l'insuline), la surexpression des marqueurs inflammatoires1 et l'altération du métabolisme des acides biliaires10.

N-Oxyde de triméthylamine et diabète de type 2

Compte tenu du lien entre le TMAO d’origine alimentaire etl’intoléranceauglucose/la résistanceàl’insuline⁸, il n’est pas surprenant que de nombreuses études aient mis en évidence une association positive entre les concentrations de TMAO et un risque accru dediabète de type2¹¹. Des études animales ont commencé à faire la lumière sur le mécanisme à l’origine de cette association, suggérant que le TMAO pourrait exacerber l’intolérance au glucose et l’hyperglycémie en bloquant la voie de signalisation hépatique de l’insuline et en provoquantune inflammation du tissu adipeux¹² . À l’inverse, dans des modèles murins, l’inhibition de la monooxygénase 3 contenant de la flavine (FMO3), l’enzyme hépatique responsable de la production de TMAO, entraîne une diminution tant des taux de TMAO que de glucose dansle plasma¹³. L’hypothèse avancée pour expliquer cet effet inattendu sur le glucose est que la FMO3 agirait dans le cadre d’un processus indépendant du TMAO.

N-Oxyde de triméthylamine et santé et maladie des reins

Un taux élevé de TMAO est également associé à une altération de la fonction rénale. Bien que la clairance rénale de ce métabolite soit généralement élevée, l’insuffisance rénale associée à une maladie rénale chronique (MRC) réduit la clairance du TMAO chez les patients atteints de MRC, ce qui entraîne une augmentation des taux plasmatiques de TMAO etde choline¹⁰et aggravel’insuffisance rénale⁸. Dans une étude menée auprès de patients sous hémodialyse, ceux atteints d’insuffisance rénale terminale présentaient des taux initiaux plus élevés de TMA et de TMAO ; des analyses métabolomiques ont mis en évidence le TMAO comme biomarqueur potentiel del’IRC¹⁴.

Ces effets sont très probablement médiés par des processus inflammatoires induits par le TMAO15,16. En utilisant un modèle d'IRC chez le rat, les chercheurs ont observé que le TMAO favorise l'inflammation vasculaire, la calcification vasculaire et la fibrose myocardique par l'activation de l'inflammasome NLRP3 et de la voie de signalisation NF-κB14.

N-Oxyde de triméthylamine et cancer

Une consommation élevée de produits d'origine animale constitue un facteur de risque de cancer colorectal (CCR), et des études métabolomiques ont mis en évidence des modifications des taux de TMAO et de choline chezles patients atteints de CCR¹⁷,¹⁸. Plus précisément, les concentrations de TMAO étaient plus élevées dansles tissus tumoraux¹⁷, tandis que les taux plasmatiques de choline étaientréduits¹⁸.

Bien que le mécanisme précis à l’origine de ce lien ne soit pas encore entièrement élucidé, certaines données indiquent que le TMAOstimulela sécrétion de VEGF-A, favorisant ainsi la prolifération des cellules du CCRin vitro. Cette hypothèse est corroborée par des étudesin vivomenées chez la souris, dans lesquelles une augmentation du TMAO systémique induite par un apport prolongé en choline a entraîné la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et une accélérationde la croissance tumorale¹⁹. Par ailleurs, d’autres groupes ont montré que le TMAO pouvait contribuer au développement du CCR en activant la voie oncogénique WNT et en favorisant unmicroenvironnement immunosuppresseur²⁰. Des études ont également suggéré un lien avec le microbiome, faisant état de niveaux plus élevés de gènes microbiens codant pour la choline triméthylamine-lyase chezles patients atteints de CCR²⁰.

La TMAO dans la recherche

En août 2023, on comptaitplus de 500 citations du terme « TMAO » dans des publications scientifiques (*à l'exclusion des ouvrages et documents) répertoriées sur PubMed. Le nombre considérable de publications établissant un lien entre le TMAO et divers troubles liés au régime alimentaire occidental suggère que tout chercheur s'intéressant au lien entre ce métabolite et des pathologies telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et le cancer devrait envisager d'inclure des analyses quantitatives du TMAO dans ses travaux.

Références

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