NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide)

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une coenzyme synthétisée à partir du tryptophane alimentaire par la voie de la kynurénine. L'homéostasie du NAD+ dans l'organisme des mammifères est maintenue par la voie de récupération, où le NAD+ est recyclé à partir du nicotinamide et d'autres molécules liées au NAD+. Il joue un rôle essentiel dans la régulation des réactions d'oxydoréduction, de la glycolyse, du métabolisme cellulaire et des voies métaboliques, notamment en tant que transporteur d'oxydoréduction où il reçoit un ion hydrogène de plusieurs processus métaboliques pour former du NADH. Le NADH mitochondrial participe ensuite à la synthèse de l'ATP et à la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS)^.1 Des découvertes récentes ont depuis élargi les rôles du NAD+ pour inclure la réparation de l'ADN, la modulation des voies inflammatoires, le rythme circadien, les réponses au stress et d'autres processus cellulaires critiques.

Compte tenu de l'impact diversifié de la NAD+ sur de nombreux processus biologiques majeurs, des rapports émergents ont impliqué les voies de la NAD+ dans de nombreuses maladies. La carence en NAD+ a été associée à des troubles métaboliques, au cancer et à des maladies liées à l'âge, y compris des maladies et troubles cérébraux dégénératifs. Étant donné que la principale source de NAD+ provient de la consommation de précurseurs alimentaires de la NAD+ tels que le tryptophane (souvent présent dans le fromage, les viandes, les noix, etc.) ou de suppléments qui favorisent la production de NAD+ (par exemple, la vitamine B3), des recherches considérables ont été consacrées à la compréhension de la carence en NAD+ et à sa restauration par le biais de l'alimentation ou de la supplémentation.

NAD+ et santé métabolique

Des déficiences dans le métabolisme du glucose caractérisent les troubles métaboliques tels que l'obésité et le diabète de type 2, et une déficience en NAD+ a été observée dans des modèles animaux de dysfonctionnement métabolique et chez des patients souffrant d'obésité ou de diabète de type 2. Par exemple, en raison d'une altération de la fonction des cellules β dans les îlots pancréatiques, des niveaux élevés d'insuline empêchent le glucose d'entraîner une augmentation du NADH et de l'ATP, ce qui entraîne en fin de compte de graves déficits du métabolisme énergétique et de la fonction mitochondriale^.2 D'autres rapports ont démontré que les niveaux de NAD+ sont liés à la résistance à l'insuline : l'inactivation de la NAMPT, un gène essentiel pour la synthèse du NAD+, entraîne une résistance marquée à l'insuline chez les souris qui peut être sauvée par l'administration d'un intermédiaire du NAD+, le nicotinamide mononucléotide (NMN)^.3

De même, les niveaux de NAD+ dans de nombreux tissus, y compris le muscle squelettique, le cerveau, le foie et le tissu adipeux, sont considérablement réduits en cas d'obésité^.4 Par exemple, la surexpression du microARN-34a, un gène régulateur qui est élevé en cas d'obésité, réduit les niveaux de NAD+ et entraîne des phénotypes obésogènes chez les souris^.5 Ces phénotypes comprennent une augmentation de l'expression des marqueurs inflammatoires, une augmentation de la lipogenèse, une augmentation du stress du RE et une diminution de la β-oxydation des acides gras.

NAD+ et santé gastro-intestinale

L'interaction entre la santé gastro-intestinale et le microbiome intestinal a suscité un intérêt considérable en raison de son impact sur la santé humaine en général, et des recherches émergentes ont commencé à établir un lien entre le NAD+ et un modulateur vital de la fonction du microbiome intestinal. Il est intéressant de noter que des études récentes menées sur des souris sans germes ont révélé une forte diminution du rapport NADH/NAD+^,6et que des souris sans germes nourries avec un régime riche en graisses présentent une augmentation du NAD+ dans le foie^.7 Ces résultats suggèrent que le NAD+ et le microbiome intestinal interagissent pour réguler des processus métaboliques essentiels.

L'apport alimentaire en précurseurs du NAD+ est absorbé dans le tractus gastro-intestinal proximal, et les microbes de l'intestin distal ne peuvent pas accéder à ces précurseurs. Au lieu de cela, la nicotinamide circulante pénètre dans la lumière intestinale, où les microbes intestinaux convertissent la nicotinamide en acide nicotinique. Ce dernier est ensuite utilisé dans les tissus de l'hôte pour soutenir la synthèse du NAD+^.8 Bien que la contribution des interactions entre le NAD+ et le microbiome au dysfonctionnement métabolique soit encore à l'étude, ces résultats suggèrent que ce processus pourrait être essentiel pour la régulation flexible de la production d'énergie et de l'homéostasie du NAD+.

NAD+ et cancer

Outre son rôle de coenzyme qui module les réactions métaboliques d'oxydoréduction, le NAD+ a également un impact sur le développement de la tumorigenèse et régit la stabilité du génome, la croissance et la mort des cellules, ainsi que les réponses immunitaires. La croissance des cellules cancéreuses est métaboliquement exigeante, ce qui entraîne une reprogrammation des ressources pour répondre aux besoins énergétiques.

Alors que les mitochondries des cellules saines convertissent efficacement le NAD+ en NADH par phosphorylation oxydative, le NADH dans les cellules cancéreuses est insuffisant pour répondre aux besoins énergétiques. Par conséquent, des voies alternatives (par exemple, le récepteur oncogène tyrosine kinase FGFR1 par la lactate déshydrogénase) sont activées pour favoriser l'augmentation des ratios NADH/NAD+, facilitant ainsi la croissance de la tumeur^.9 Cet excès de métabolisme entraîne une production accrue de ROS qui favorise l'instabilité génomique et la mort cellulaire^.10 D'autres rapports ont souligné l'importance de l'homéostasie NADH/NAD+, où des changements dans l'une ou l'autre direction peuvent avoir un impact profond sur le développement du cancer. Par exemple, l'augmentation du complexe I mitochondrial, un régulateur essentiel des rapports NADH/NAD+, inhibe la croissance tumorale dans les cellules du cancer du sein. En revanche, la réduction des niveaux de NAD+ entraîne une croissance tumorale plus agressive^.11

Le cancer se caractérise souvent par une instabilité génomique, un échec de la réparation de l'ADN et une altération des schémas transcriptionnels. En réponse à l'instabilité génomique dans les tumeurs, les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP ; famille des protéines PARP humaines) sont déployées pour la réparation, et les inhibiteurs de PARP sont couramment utilisés dans les traitements contre le cancer. Les inhibiteurs de PARP sont couramment utilisés dans les traitements contre le cancer. Il est important de noter que les PARP dépendent fortement du NAD+ pour réparer les lésions de l'ADN. Des données récentes montrent que les personnes atteintes d'un cancer de l'ovaire et présentant des taux élevés du dérivé du NAD+, le NADP+, sont plus sensibles aux inhibiteurs de PARP^.12 Collectivement, ces données fournissent un nouveau biomarqueur pour le traitement par inhibiteurs de PARP et impliquent un rôle pour le NAD+ en tant qu'outil pour déterminer les réponses au traitement chez les patients atteints d'un cancer.

NAD+ et neurosciences

Le déclin des fonctions cognitives et motrices lié à l'âge est une caractéristique de nombreuses maladies neurodégénératives. Il a été démontré qu'une carence en NAD+ accélère les processus de vieillissement et a été impliquée dans plusieurs maladies cérébrales dégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA)^.1 En effet, le NAD+ est vital pour le maintien de l'énergie dans le cerveau et favorise la morphogenèse neuronale. Le déficit en NAD+ est prévalent dans de nombreuses maladies et troubles neurologiques dégénératifs.

Des données récentes suggèrent que la maladie d'Alzheimer est en partie caractérisée par des dommages oxydatifs et une instabilité génomique. Il est intéressant de noter que dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer, la restauration des niveaux de NAD+ par le riboside de nicotinamide a considérablement amélioré le déclin cognitif, réduit les dommages à l'ADN et diminué l'apoptose hippocampique^.13 Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent également une carence en NAD+, un dysfonctionnement mitochondrial et un stress oxydatif. Il a notamment été démontré que la supplémentation en NAD+ dans des modèles murins de la maladie de Parkinson à l'aide de précurseurs du NAD+ (par exemple, le riboside de nicotinamide) ou l'amélioration des voies de récupération du NAD+ protégeaient contre les défauts mitochondriaux et prévenaient la mort cellulaire^.14

NAD+ et développement de médicaments

Les effets répandus et souvent bénéfiques du NAD+ ont ouvert des voies pour ce composé en tant que thérapeutique potentielle^.15 Comme décrit, la supplémentation en NAD+ et en précurseurs du NAD+ exerce souvent des effets thérapeutiques et protecteurs contre le vieillissement, le dysfonctionnement métabolique, le cancer et les maladies neurologiques dégénératives. Le riboside de nicotinamide (c'est-à-dire la vitamine B3) a été examiné en tant que supplément pour protéger contre les maladies liées au vieillissement et est généralement considéré comme sûr par la FDA^.16 Des études ont également commencé à examiner l'efficacité de la régulation à la hausse du NAD+ pour améliorer l'activation des cellules immunitaires dans les infections virales, y compris le COVID-19^.17 Cependant, l'élévation des niveaux de NAD+ en tant que traitement reste à l'étude^.18

NAD+ et la recherche

En août 2023, il y a plus de 140 000 citations pour "nicotinamide adénine dinucléotide" et "NAD+" dans des publications de recherche (à l'exclusion des livres et des documents) sur Pubmed. Le grand nombre de publications établissant un lien entre cette molécule et ses métabolites et un large éventail de fonctions physiologiques et de maladies suggère que tout programme de recherche cherchant à mieux comprendre les troubles métaboliques, le cancer, le vieillissement, les maladies dégénératives et les troubles du cerveau et du système nerveux peut bénéficier d'une analyse quantitative du NAD+ et des précurseurs du NAD+. La recherche préclinique peut également bénéficier de la quantification du NAD+ pour une compréhension globale des biomarqueurs, du diagnostic et du suivi des maladies.

Références

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