Que sont les acides aminobutyriques ?

Les acides aminobutyriques appartiennent à un groupe d'acides aminés non protéinogènes, constitués d'une molécule d'acide butyrique liée à un groupe amino. Ils comprennent trois isomères : l'acide α-aminobutyrique (AABA), l'acide β-aminobutyrique (BABA) et l'acide γ-aminobutyrique (GABA). Le GABA est le plus étudié et constitue le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. L’expression généralisée du GABA dans l’ensemble du système nerveux central rend ce messager chimique essentiel à la survie, tout en lui permettant de remplir un large éventail de fonctions. De manière générale, le GABA exerce des effets inhibiteurs sur les cellules, en réduisant la capacité des cellules nerveuses à recevoir, générer ou transmettre des signaux de messagers chimiques à d’autrescellules nerveuses¹. L’AABA a déjà été associé à des maladies métaboliques pédiatriques, telles que le syndrome de Reye, tandis que le BABA est un produit végétal naturel qui augmente la résistance aux maladies des plantes. Aucun lien entre le BABA etune maladie humaine n’a été démontré².

La synthèse du GABA s'effectue grâce à l'action du glutamate et de deux isoformes de l'enzyme décarboxylase de l'acide glutamique, la GAD65 et la GAD67. La forme active de la vitamine B6, le phosphate de pyridoxal, contribue à la synthèse du GABA en facilitant la liaison de ce dernier à ses récepteurs cibles. Une fois synthétisé, le GABA est métabolisé par les enzymes GABA-transaminases, qui le transforment en semi-aldéhyde succinique et en glutamate. Ce processus, appelé « shunt du GABA », transforme le GABA et le 2-oxoglutarate en semi-aldéhyde succinique et en glutamate. Le semi-aldéhyde succinique est ensuite oxydé en succinate, qui entre dans lecycle de l'acide tricarboxylique (TCA)¹.

Les altérations des neurones GABAergiques ou du fonctionnement des récepteurs GABA ont été associées à divers troubles neurologiques et psychiques, tels que l'épilepsie, l'anxiété etla dépression¹. Le GABA est également synthétisé dans de nombreux organes périphériques, tels que le cœur, le foie et l'estomac, et les variations des taux systémiques de GABA peuvent avoir un impact significatif sur la santé métabolique, gastro-intestinale et cardiovasculaire.

L'acide aminobutyrique et les neurosciences

Les neurones GABA jouent un rôle majeur dans la régulation de l'équilibre entre excitation et inhibition, en synergie avec le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau. Le GABA se lie aux récepteurs GABA situés dans l'ensemble du cerveau des mammifères, y compris dans des régions clés telles que les ganglions de la base, le cortex cérébral et l'hippocampe. En tant que principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, le GABA agit soit sur des canaux ioniques activés par un ligand (récepteurs GABAA ou GABAC), soit sur des récepteurs métabotropiques (GABAB), ce qui entraîne une augmentation de la conductance chlorurique et/ou le déclenchement de cascades de signalisation inhibitrices en aval. Le GABA, son métabolisme et la modulation de l’excitabilité neuronale dans le système nerveux central ont fait l’objet d’études dans le cadre de diverses maladies neurologiques et neurométaboliques, notammentl’anxiété¹,la maladie d’Alzheimer³,la dépression⁴ etl’épilepsie⁵.

Le GABA peut s'accumuler dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en raison d'une mutation de la 4-aminobutyrate aminotransférase (ABAT), entraînant un déficit en GABA-transaminase, une maladie rare touchant le développement neurologique et le métabolisme neurologique. La métabolomique non ciblée a été utilisée pour étudier le déficit en GABA-transaminase, une maladie rare du développement neurologique et du métabolisme cérébral causée par des mutations du gène GABAT qui entraînent une accumulation de GABA dans le cerveau. Cette étude a révélé que le déficit en GABA-transaminase est associé à un profil métabolique complexe dans le liquide céphalo-rachidien, et a identifié plusieurs biomarqueurs potentiels de cette maladie. L’étude a également montré que les médicaments antiépileptiques peuvent avoir un impact sur la précision du diagnostic, et que la 2-pyrrolidinone et le succinimide pourraient constituer des biomarqueurs cliniques utiles pour le dépistagedu déficit en GABA-transaminase⁶.

L'acide aminobutyrique et la santé métabolique

Les troubles métaboliques tels que l'obésité et le diabète de type 2 se caractérisent par des altérations importantes de la fonction des cellules β pancréatiques, entraînant une carence en insuline et des effets néfastes sur le métabolisme du glucose. Il est intéressant de noter que des données récentes ont mis en évidence le rôle de la signalisation du GABA provenant des tissus périphériques dans la modulation de la régulation du glucose, de l'obésité et du diabète.

Par exemple, une étude menée chez des souris en bonne santé a démontré que l'administration orale de GABA augmentait la masse des cellules β, entraînant une légère amélioration de la sécrétion d'insuline et de la tolérance au glucose. Cependant, le traitement au GABA chez des souris nourries avec une alimentation riche en graisses n'a pas permis de rétablir la fonction des cellules β ni de corrigerl'intolérance au glucose⁷, ce qui suggère l'existence d'autres mécanismes complexes impliqués dans la régulation du glucose médiée par le GABA au niveau du pancréas.

Outre l'importance de la régulation du glucose dans les troubles métaboliques, l'inflammation du tissu adipeux constitue un autre facteur clé qui relie l'obésité à d'autres complications métaboliques en aval. Étant donné que le GABA joue également un rôle dans la régulation de la fonction du tissu adipeux, une étude a démontré que l'administration de GABA chez des souris nourries avec un régime riche en graisses réduit l'infiltration des macrophages dans le tissu adipeux induite par l'obésité et renforcel'activité de l'insuline⁸.

L'acide aminobutyrique et la santé du foie

La septicémie, l'encéphalopathie hépatique et les complications associées sont à l'origine d'environ 50 % des décès dans les unités de soins intensifs, et de nombreux travaux de recherche ont été consacrés à la compréhension des mécanismes à l'œuvre au sein du foie et d'autres organes périphériques. Si de nombreuses études se sont concentrées sur les organes périphériques et les maladies hépatiques, des recherches récentes ont attribué la septicémie et l'inflammation systémique à un dysfonctionnement du système nerveux central et à des altérations des concentrations de GABA.

L'encéphalopathie hépatique survient lorsque des cytokines pro-inflammatoires d'origine hépatique traversent la barrière hémato-encéphalique, déclenchant une cascade de réponses inflammatoires au sein des cellules cérébrales. Cela entraîne une régulation à la hausse de la signalisation GABAergique centrale, conduisant finalement à une aggravation des lésions cérébrales. L’isomère du GABA le moins étudié, l’AABA, a également été impliqué dans le développement de la septicémie. En effet, les taux plasmatiques d’AABA sont significativement élevés chez les patients atteints de septicémie et pourraient constituer un biomarqueur précoce d’une évolution versdes issues plusgraves⁹. D’autres études ont démontré que l’administration d’AABA dans un modèle murin de septicémie induite par une atteinte hépatique réduit la gravité de la maladie en favorisant des modifications épigénétiques des gènes inflammatoires associés aux macrophages et la reprogrammation desvoies métaboliques¹⁰.

L'acide aminobutyrique et la santé gastro-intestinale

Le lien entre la santé gastro-intestinale, le microbiome et le cerveau suscite un intérêt considérable en raison de son potentiel thérapeutique pour un certain nombre de troubles neuropsychiatriques et neurologiques. Des études récentes ont notamment révélé que plusieurs bactéries d’origine intestinale produisent des métabolites neuroactifs, dont le GABA. Dans l’ensemble, ces études apportent des preuves en faveur de l’augmentation des bactéries productrices de GABA comme traitement potentieldes troubles gastro-intestinaux et neuropsychiatriques¹¹.

Par exemple, une étude a montré que l’administration par voie orale d’une souche spécifique de Bifidobacterium produisant du GABA réduisait significativement l’hypersensibilité viscérale dans un modèle dedouleur abdominale chez le rat¹². Combinées à d’autres études démontrant les propriétés analgésiques du GABA, ces données suggèrent que les bactéries productrices de GABA pourraient constituer une option thérapeutique pour soulager des affections liées au microbiome, telles que le syndrome du côlon irritable.

Une diminution de la diversité du microbiome a récemment été associée à des troubles neurologiques invalidants. Il est intéressant de noter qu’une étude a révélé que les personnes atteintes de schizophrénie présentaient des altérations du microbiote intestinal, avec des taxons bactériens spécifiques associés à la gravité de la schizophrénie. De plus, cette étude a montré que la transplantation du microbiote fécal de patients schizophrènes chez des souris germoides entraînait un déséquilibre entre les voies excitatoires et inhibitrices, se traduisant par une augmentation des taux de GABA dans des régions cérébrales clés et l’apparition decomportements schizophréniques13.

Des chercheurs ont identifié certains aliments contenant des souches bactériennes associées à l'acide lactique qui produisent du GABA, notamment des aliments fermentés (par exemple, le yaourt, le fromage, le germe de riz fermenté) et des probiotiques qui augmententla production de GABA¹⁴. Cependant, la question de savoir si le GABA d'origine alimentaire traverse la barrière hémato-encéphalique en quantités suffisantes pour apporter des bienfaits pour la santé fait actuellement l'objet de recherches.

L'acide aminobutyrique et la santé cardiovasculaire

Compte tenu de la présence généralisée du GABA dans de nombreux organes et dans le système nerveux périphérique, celui-ci joue également un rôle dans la modulation de la santé cardiovasculaire, notamment dans la régulation de la pression artérielle et de la fonction immunitaire cardiovasculaire. Plus précisément, il a été démontré que la signalisation via les canaux ioniques GABA(A) exprimés dans le cœur et l'aorte exerce des effets protecteurs contre l'athérosclérose, une complication courante des lésions ischémiques cérébrales.

Les macrophages de la plaque sont des cellules immunitaires clés impliquées dans le développement de l’athérosclérose. Des dysfonctionnements de ces cellules entraînent la formation de cellules spumeuses, l’un des composants les plus dangereux de la plaque athéroscléreuse. Afin de démontrer les effets protecteurs de la signalisation GABAergique, une étudein vitroa consisté à administrer du GABA et un agoniste des récepteurs GABA, le topiramate (un anticonvulsivant couramment utilisé), à des macrophages dérivés de monocytes humains. Les résultats ont montré que la régulation à la hausse de la signalisation GABA réduit les cytokines pro-inflammatoires et le cholestérol, et empêchela formation de cellules spumeuses¹⁵.

Il a été démontré que le GABA joue un rôle dans la régulation de la pression artérielle en réduisant l'hypertension et en améliorant la sensibilité du réflexe barorécepteur. Des recherches ont montré que le GABA possède des propriétés inhibitrices de l'ECA, ce qui renforce encore seseffets hypotenseurs¹⁶. De plus, il a été observé qu'une supplémentation en GABA réduisait la tension artérielle chez les personnes souffrantd'hypertension légère¹⁷. La capacité du GABA à moduler l'équilibre entre les systèmes nerveux sympathique et parasympathique suggère son intérêt thérapeutique potentiel dans la prévention et la prise en charge de l'hypertension.

Acide aminobutyrique, rythmes circadiens et sommeil

Le rôle inhibiteur du GABA a conduit de nombreux chercheurs à s'intéresser à son rôle dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil. D'une manière générale, les propriétés sédatives du GABA ont conduit à la mise au point de plusieurs médicaments (par exemple, les barbituriques et les benzodiazépines) qui réduisent l'état de veille. Cependant, l'influence de la signalisation GABAergique sur les rythmes circadiens est complexe et fait encore l'objet derecherches18.

Il a été démontré que l’action des agonistes des récepteurs GABA et leur impact sur le sommeil dépendent du sous-type de récepteur GABA ciblé (à savoir les récepteurs GABAA, GABAB ou GABAC). Par exemple, les récepteurs GABAA possèdent des sites de liaison pour les barbituriques et les benzodiazépines. Ces agonistes des récepteurs GABAA réduisent l’état de veille, augmentent le sommeil à ondes lentes et renforcent un stade intermédiaire entre le sommeil à ondes lentes et le sommeil paradoxal. En revanche, les récepteurs GABAC présentent une sensibilité plus élevée que les récepteurs GABAA et GABAB. Cependant, les agonistes et antagonistes des récepteurs GABAC ne sont pas disponibles sur le plan clinique et font actuellement l’objet d’études visant à évaluer leur nouveau potentiel thérapeutique dans le traitement des troubles du sommeil, des symptômes d’insomnie, de l’épilepsie etde la narcolepsie¹⁹.

L'acide aminobutyrique et le développement de médicaments

Le GABA a fait l’objet de nombreuses études dans le domaine pharmaceutique et du développement de médicaments. En effet, les effets inhibiteurs du GABA ont grandement contribué à la prise en charge de l’épilepsie et constituent un composant majeur des sédatifs utilisés dans le traitement de l’anxiété. Au cours des 50 dernières années, les benzodiazépines et les barbituriques ont été utilisés comme anxiolytiques, hypnotiques etanticonvulsivants²⁰. Cependant, ces agonistes des récepteurs du GABA ne sont pas sans effets secondaires, et des recherches plus récentes ont visé à améliorer les médicaments dépendants du GABA.

Par exemple, bien que les benzodiazépines soient des anxiolytiques rapides et efficaces, leur utilisation à long terme est limitée par le développement d’une tolérance et l’apparition de symptômes de sevrage. Dans le but de mettre au point des alternatives, une étude a examiné de nouveaux ligands de la protéine translocatrice (18 kD). Les résultats ont montré que, chez les rongeurs, l’activation de la protéine de translocation (18 kD) renforçait non seulement la neurotransmission GABA, mais réduisait également les crises de panique, sans entraîner de sédation nide développement d’une tolérance21.

Les voies du GABA ont également été associées à la régulation de la douleur, et le ciblage de ce système constitue un axe prioritaire pour le développement d'analgésiques efficaces. En effet, une étude a démontré que l'activation des récepteurs GABAA spinaux réduit significativement la douleur inflammatoire et neuropathique chez la souris, sans entraîner d'effets secondaires tels que la sédation, les troubles moteurs oule développement d'une tolérance²².

L'acide aminobutyrique dans la recherche

En juin 2024, on comptait 103 265 citations du terme «GABA »et 73 142 citations du terme «acide aminobutyrique» dans les publications scientifiques (à l'exclusion des ouvrages et des documents) répertoriées sur PubMed. Le nombre considérable de publications établissant un lien entre ce métabolite et un large éventail de fonctions physiologiques suggère que tout programme de recherche visant à mieux comprendre la santé neurologique, métabolique, gastro-intestinale, cardiovasculaire et hépatique pourrait tirer profit d’une analyse quantitative de l’acide aminobutyrique. Compte tenu de l’importance de l’acide aminobutyrique dans les fonctions biologiques, la recherche préclinique pourrait également bénéficier de la quantification de cet acide afin d’approfondir la compréhension des biomarqueurs, du diagnostic, du développement de médicaments et du suivi des maladies.

Références

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