Applications en pharmacologie et toxicologie
Pharmacologie et toxicologie
Découvrir les voies métaboliques modifiées au cours du développement des médicaments et des évaluations des essais cliniques.
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Pharmacologie et toxicologie
Découvrir les voies métaboliques modifiées au cours du développement des médicaments et des évaluations des essais cliniques.
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Ressources en pharmacologie
Métabolomique en pharmacologie et toxicologie
L'évaluation précise du mécanisme d'action et des effets indésirables des médicaments est un élément essentiel du processus de découverte et de développement des médicaments. Un grand nombre de médicaments échouent, souvent après avoir fait l'objet d'essais cliniques, en raison d'une évaluation inefficace de l'efficacité et de la toxicité. En outre, l'incapacité à identifier le patient pour lequel un médicament fonctionne est responsable d'un grand nombre de médicaments qui échouent ou se révèlent moins efficaces que prévu dans les essais cliniques, un défi qui peut être relevé en caractérisant le mode d'action et les effets indésirables spécifiques au patient.
La métabolomique joue un rôle de plus en plus important en pharmacologie et en toxicologie afin d'augmenter les chances de faire progresser les médicaments dans les essais cliniques.Elle peut être utilisée pour prédire l'efficacité et/ou la toxicité d'un médicament sur la base de modèles mathématiques des signatures métaboliques avant intervention, ainsi que pour faciliter une meilleure compréhension du mécanisme d'action d'un médicament et la capacité de prédire son impact sur les patients en combinant les profils métaboliques avant le traitement et au fil du temps pendant le traitement.
Pour mieux comprendre les interactions entre les médicaments et les métabolites qui peuvent aider à évaluer l'efficacité, la toxicité et la sécurité d'un médicament, un atlas des associations entre les médicaments couramment prescrits et 150 métabolites plasmatiques a été construit. Cet atlas a déjà été utilisé pour découvrir et valider une variété d'associations maladie-métabolite et d'effets de traitement, démontrant l'utilité des données métabolomiques pour faire progresser les évaluations pharmacologiques et toxicologiques dans la découverte et le développement de médicaments.
Découvrir des informations fonctionnelles et exploitables grâce à la métabolomique
Une meilleure compréhension du mode d'action des médicaments et de leurs effets secondaires toxiques potentiels est nécessaire beaucoup plus tôt dans le processus de développement des médicaments. Metabolon peut fournir les informations nécessaires à la caractérisation des mécanismes d'action des médicaments et à l'identification précoce de leurs effets toxiques. La métabolomique globale peut fournir des informations de haut niveau, tandis que la métabolomique ciblée peut approfondir les détails, ce qui permet aux chercheurs de sélectionner les meilleurs candidats thérapeutiques et de concevoir des essais cliniques améliorés afin de réduire le taux d'échec des médicaments.
Prédiction de la toxicité induite par les produits biologiques
La métabolomique peut aider à déterminer la toxicité des produits biologiques, qui ne présentent généralement pas de réaction croisée avec des espèces autres que les humains pour lesquels ils ont été développés, ce qui limite l'utilisation de modèles animaux pour évaluer précisément la toxicité. Les chercheurs ont combiné la métabolomique et les données de toxicité mécaniste d'un modèle biomimétique de système de microphysiologie du foie humain (le système de microphysiologie Liver Acinus ; LAMPS) pour caractériser les mécanismes des lésions hépatiques induites par les médicaments pour deux produits biologiques, le tocilizumab et le GGF2. À l'aide de ces données, ils ont ensuite évalué la capacité du modèle de toxicologie systémique quantitative BIOLOGXsym™ à prédire les lésions hépatiques induites par les médicaments. Leurs résultats démontrent que ce modèle pourrait être un outil prometteur pour évaluer la toxicité hépatique et la sécurité des nouveaux produits biologiques avant qu'ils ne passent aux essais cliniques.
Beaudoin, J.J., Clemens, L., Miedel, M.T., et al. La combinaison d'un système biomimétique humain de microphysiologie hépatique avec BIOLOGXsym, une plateforme de modélisation quantitative de la toxicologie des systèmes (QST) pour les macromolécules, permet de comprendre le mécanisme des lésions hépatiques induites par le tocilizumab et le GGF2. Int J Mol Sci 24, 11 (2023). doi : https://doi.org/10.3390/ijms24119692
Stratification préclinique des risques pour les patients
La métabolomique permet d'identifier les métabolomes des patients qui sont prédictifs de la réponse au traitement, ce qui permet d'améliorer les approches thérapeutiques. Dans une étude publiée dans Blood Advances, les chercheurs ont utilisé la métabolomique non ciblée suivie de tests de validation métabolomique ciblés pour identifier les métabolites clés de l'hôte avant le traitement qui pourraient prédire si les patients souffriraient du syndrome de libération de cytokines ou du syndrome de neurotoxicité après avoir reçu une thérapie par cellules CAR T anti-CD19. Cette étude a clairement identifié les métabolomes de prétraitement qui pourraient stratifier les patients en fonction de leur risque d'effets secondaires graves, suggérant que la mise en œuvre d'une stratégie similaire en clinique pourrait aider à garantir des protocoles de traitement appropriés pour les patients.
Jalota A, Hershberger CE, Patel MS, et al. Host metabolome predicts the severity and onset of acute toxicities induced by CAR T-cell therapy. Blood Adv. 2023;7(17):4690-4700. doi : 10.1182/bloodadvances.2022007456
Développement de nouveaux médicaments
La métabolomique est un outil puissant pour identifier et valider de nouvelles cibles dans la découverte de médicaments.Par exemple, très peu de médicaments ciblent le métabolisme du cancer, alors que l'altération des voies métaboliques est une caractéristique du cancer.Dans une étude publiée dans Nature Medicine, des chercheurs ont utilisé la métabolomique pour le développement préclinique d'une nouvelle petite molécule thérapeutique contre le cancer, le V-9302.Le V-9302 cible sélectivement le transporteur d'acides aminés ASCT2 pour inhiber le transport de la glutamine, un acide aminé essentiel à la biosynthèse, à la signalisation cellulaire et à d'autres processus métaboliques dans les cellules cancéreuses.Les chercheurs ont démontré que le V-9302 atténuait la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses, augmentait la mort cellulaire et le stress oxydatif.Il s'agit de la première étude décrivant un inhibiteur du transport de la glutamine dans le cadre de la recherche sur le cancer et elle jette les bases d'études supplémentaires qui pourraient introduire une nouvelle classe de thérapies ciblées.
Schulte ML, Fu A, Zhao P, et al. Le blocage pharmacologique du transport de glutamine dépendant de l'ASCT2 conduit à une efficacité antitumorale dans des modèles précliniques. Nat Med. 2018;24(2):194-202. doi : 10.1038/nm.4464
Applications de la métabolomique à la recherche sur la fonction et la maladie pulmonaires
- EComprendre le mécanisme d'action des médicaments
- ERecherche en médecine personnalisée
- ERecherche en médecine de précision
- EStratification des patients
- EComprendre les effets hors cible
- ERéutilisation des médicaments
- ETests de sécurité des médicaments
- EPrédiction du risque de traitement
- EPrévision du risque à long terme
"La cartographie de ces associations médicamenteuses inexplorées est cruciale pour la recherche et la pratique pharmaco-épidémiologiques, car elle peut ouvrir de nouvelles voies pour améliorer l'efficacité des médicaments, permettre leur réorientation et améliorer notre compréhension des effets hors cible des médicaments chez le patient."
Liu, J., Lahousse, L., Nivard, M.G. et al.
Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug-metabolite atlas (Intégration des données épidémiologiques, pharmacologiques, génétiques et du microbiome intestinal dans un atlas des métabolites des médicaments). Nat Med 26, 1 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0722-x
Confirmation du mode d'action d'un inhibiteur de la synthase des acides gras (FASN) en association et en monothérapie dans le traitement de plusieurs cancers
L'acide gras synthase (FASN) est surexprimé dans une variété de tumeurs solides et hématopoïétiques, y compris les cancers du poumon non à petites cellules, du sein, de l'ovaire, de la prostate, du colon, du pancréas et les lymphomes, et les augmentations de FASN en fonction du stade du cancer sont inversement corrélées avec la survie. Bien que des études aient montré que l'inhibition de FASN pouvait restaurer la sensibilité à de nombreux traitements, induire l'apoptose des cellules tumorales et inhiber la croissance des xénogreffes de souris, les inhibiteurs de FASN n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques. En 2021, le premier inhibiteur de FASN humain à entrer dans les études cliniques - TVB-2640 - a fait l'objet d'un essai clinique de phase I afin de déterminer sa toxicité limitant la dose et la dose maximale tolérée (DMT), d'élucider son profil d'innocuité et d'examiner sa pharmacocinétique. L'analyse métabolomique a joué un rôle important dans la détermination du mode d'action du TVB-2640 (inhibition du FASN), qui s'est avéré bien toléré et efficace contre de multiples cancers.
Le groupe de recherche a utilisé le Sebum Targeted Panel de Metabolonpour établir le profil de cinq classes de lipides dans les sécrétions sébacées des patients recevant le TVB-2640. Les taux sériques de malonyl carnitine (MC ; un métabolite du substrat du FASN, le malonyl CoA) et de tripalmitine (un substitut du palmitate, un produit du FASN) chez les patients traités par le TVB-2640 en monothérapie et en association avec le paclitaxel ont révélé une inhibition efficace de l'activité du FASN, confirmant le mécanisme d'action du TVB-2540. Le profilage métabolomique ciblé des lipides dans les échantillons sébacés a en outre révélé une inhibition significative de la production de triglycérides dans le sébum. L'ensemble de ces résultats a démontré une inhibition efficace et puissante de la voie de la lipogenèse de novo par le TVB-2640, à la fois seul et en association avec le paclitaxel.
Figure 1. A) Modèle d'activité de la voie FASN. B) Niveaux de MC dans les sérums des patients (les niveaux relatifs de MC sont indiqués à partir des données Metabolon ; n = 49 pts en 3 passages, tous les échantillons d'un patient donné étant analysés au cours du même passage). C) Taux de tripalmitine dans le sérum des patients (n = 49). D) Effet du TVB-2640 sur les niveaux de triglycérides dans le sébum et E) Effet du TVB-2640 sur les niveaux d'acide sapienique dans le sébum. Les niveaux relatifs de MC sont indiqués à partir des données de Metabolon . E) Effet du TVB-2640 sur les niveaux d'acide sapienique dans le sébum. Pour D) et E), le changement de pli est le changement relatif de l'analyte d'intérêt au moment du traitement indiqué par rapport à la ligne de base (C1D1), pour la monothérapie ou le traitement combiné. Les graphiques montrent les résultats mesurés et le changement de pli est un calcul basé sur les valeurs médianes.
Cette étude décrit la première investigation clinique chez l'homme de l'inhibiteur de FASN TVB-2640, à la fois en monothérapie et en combinaison, contre une variété de types de tumeurs. Metabolon a aidé les chercheurs à confirmer le mode d'action extrêmement robuste du TVB-2640. Combinées à d'autres analyses démontrant un profil de sécurité prévisible et gérable, ces données suggèrent que le TVB-2640 est un candidat prometteur pour le traitement du cancer de l'ovaire, du cancer du sein et du cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS. Des essais cliniques supplémentaires à plus grande échelle peuvent consolider le TVB-2640 en tant qu'inhibiteur oral du FASN pour le traitement efficace de plusieurs tumeurs solides, y compris le cancer de l'ovaire, le cancer du sein et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
Falchook G, Infante J, Arkenau H, et al. First-in-human study of the safety, pharmacokinetics, and
pharmacodynamics of first-in-class fatty acid synthase inhibitor TVB2640 alone and with a taxane in advanced tumors. EClinicalMedicine. 34 (2021) 100797. doi : https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100797
Publications et citations en pharmacologie et toxicologie
Metabolon a largement contribué à des publications allant de la recherche fondamentale aux essais cliniques.
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