Malgré les technologies modernes d'analyse et les outils d'analyse des données, la découverte et le développement de médicaments restent un processus long, complexe et coûteux, avec untaux d'échec de 90%¹. Les candidats-médicaments échouent généralement lors des essais cliniques parce qu'ils manquent d'efficacité clinique, provoquent une toxicité ingérable ou présentent une faible biodisponibilité1-3 (Figure 1).
Souvent, ces problèmes ne sont détectés qu’à un stade avancé du processus de développement d’un médicament, car les essais précliniques ont une capacité limitée à : 1) caractériser les effets hors cible à l’origine d’une toxicité systémique ; 2) identifier une sélection erronée des cibles thérapeutiques ; 3) fournir une vision complète des mécanismes d’action du médicament ; et 4) mettre en évidence l’hétérogénéité des interactions entre le médicament et sa cible d’un individu à l’autre4-8. Les taux d’échec des essais cliniques pourraient être réduits si l’évaluation fonctionnelle des propriétés des candidats-médicaments, notamment la pertinence de la cible, le mécanisme d’action et la toxicité, pouvait être mieux caractérisée et réalisée plus tôt.
Figure 1. Le processus de découverte et de développement de médicaments, ainsi que le taux d'échec à chaque étape. Image tirée de Sun et al., Acta Pharm Sin B, juillet 2022 ; 12(7) : 3049-3062.
Figure 2. Le processus de développement d'un médicament et l'application de l'analyse métabolomique. Le processus de développement d'un médicament s'étend de la recherche fondamentale à l'évaluation du médicament après sa mise sur le marché. Chaque étape comporte des objectifs spécifiques visant à caractériser la pharmacodynamique, la pharmacocinétique, la toxicologie, l'efficacité clinique et les effets indésirables. Compte tenu de sa grande sensibilité et de sa spécificité élevée, la métabolomique fait désormais partie intégrante de ce processus. Image tirée de Alarcon-Barrera et al., Drug Discov Today, juin 2022 ; 27(6) : 1763-73.
Ces dernières années, la métabolomique a pris une place prépondérante dans la découverte et le développement de médicaments, les chercheurs s’efforçant de répondre à ces questions. Le profil métabolique (c’est-à-dire le métabolome) est déterminé par l’activité biologique des cellules, qui reflète la variation génomique de l’individu, ainsi que par des facteurs environnementaux, notamment l’alimentation et le mode de vie. Les modifications des taux de métabolites sont étroitement liées à de nombreuses maladies, ce qui permet de mieux comprendre l’étiologie, l’évolution et la réponse thérapeutique de ces dernières9. En cartographiant le paysage complexe du métabolome et en suivant l’évolution des taux de métabolites, la métabolomique permet de mettre en évidence des phénotypes moléculaires distincts qui reflètent l’état de santé d’un organisme10, 11.
En fournissant des informations phénotypiques exhaustives, la métabolomique globale et ciblée permet de mieux caractériser le mécanisme d'action, la toxicité et la pharmacocinétique d'un candidat-médicament, ainsi que d'évaluer les effets indésirables associés à ce dernier (figure 2)⁷, ¹²⁻¹⁴.
La 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) est un antagoniste de la glutamine présentant une activité antitumorale prometteuse, mais son utilisation a été interrompue dans les essais cliniques en raison d'une toxicité gastro-intestinale (GI) sévère. Dans cette étude, les chercheurs ont cherché à optimiser ce médicament afin qu'il soit acheminé de manière préférentielle vers les tumeurs tout en étant inactivé dans les tissus gastro-intestinaux15.
La métabolomique non ciblée a été utilisée pour évaluer les modifications métaboliques induites par le composé optimisé, le DRP-104. L'analyse métabolomique a montré que le DRP-104 était préférentiellement bioactivé en DON dans les tumeurs (via la sérine), tout en étant simultanément bioinactivé en un métabolite inerte dans les tissus gastro-intestinaux (via les carboxylestérases). Cette double voie d’activation/inactivation a exposé les tumeurs à des quantités de DON 11 fois supérieures à celles des tissus gastro-intestinaux, réduisant ainsi efficacement la toxicité systémique. De plus, le DRP-104 a démontré une efficacité similaire à celle du DON contre la croissance tumorale, tout en réduisant significativement la toxicité gastro-intestinale. Le DRP-104 présentant un métabolisme différentiel entre le tissu cible et les tissus sensibles à la toxicité, le médicament a été réintégré dans les essais cliniques dans le cadre du programme « Fast Track » de la FDA.
Le J147 est un nouveau candidat-médicament contre la maladie d’Alzheimer (MA) qui protège contre la neurodégénérescence dans des modèles animaux transgéniques de la MA, ce qui a conduit à son passage à la phase des essais cliniques chez l’homme. S’assurer que ce candidat-médicament est administré à une dose suffisante pour interagir avec la cible thérapeutique constitue un défi majeur dans le cadre des essais cliniques, qui nécessite de mettre au point des biomarqueurs permettant d’évaluer la liaison à la cible.
L'objectif de cette étude était de déterminer si certains métabolites plasmatiques pouvaient indiquer une interaction du J147 avec sa cible moléculaire, la sous-unité alpha de l'ATP-synthase, in vivo16. L'analyse métabolomique issue de trois études indépendantes menées sur des rongeurs a montré que le J147 réduisait systématiquement les taux d'acides gras libres tant dans le plasma que dans le foie. Les modifications observées au niveau du foie étaient associées à l'activité de la voie de signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP, ce qui a été confirmé dans des cellules HepG2. Dans l'ensemble, ces résultats ont permis d'identifier un biomarqueur sanguin de la modulation de l'ATP synthase.
Bien que des médicaments antihypertenseurs et hypolipidémiants soient prescrits à des millions de patients, leurs mécanismes d’action ne sont pas encore entièrement compris. Afin d’apporter un nouvel éclairage sur ce sujet, un groupe de recherche a mené une analyse d’association à l’échelle du métabolome afin de formuler de nouvelles hypothèses concernant les effets ciblés et non ciblés liés aux variations métaboliques associées à ces médicaments17.
Les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), les diurétiques, les statines et les fibrates ont été testés. Des associations significatives ont été mises en évidence entre les bêtabloquants et des concentrations de métabolites caractéristiques des effets indésirables des médicaments, notamment une augmentation de la sérotonine et une diminution des acides gras libres. Les inhibiteurs de l'ECA et les statines ont été associés à des métabolites indiquant une interaction avec leur cible, notamment une réduction du cholestérol et un produit issu de l'inhibition de l'ECA par le médicament. Les fibrates ont été associés à des métabolites indiquant leur dégradation métabolique, tandis que les diurétiques ont présenté une hétérogénéité considérable dans les modifications des métabolites, ce qui nécessitera des études supplémentaires pour une caractérisation complète.
Dans l'ensemble, ces travaux jettent les bases d'une meilleure compréhension du mécanisme d'action et des effets hors cible des médicaments antihypertenseurs et hypolipidémiants.
Le cancer colorectal (CC) est le troisième cancer le plus fréquent aux États-Unis, pour lequel de nouvelles thérapies ciblées sont nécessaires. Les cellules du CC présentent des taux élevés de cystathionine-bêta-synthase (CBS). Le produit de la CBS, le sulfure d'hydrogène, favorise la prolifération des cellules du CC et la croissance tumorale. L'acide aminooxyacétique (AOAA) est un inhibiteur de la CBS capable de faire régresser le CC, mais son absorption cellulaire est limitée. Afin d'améliorer l'absorption et, par conséquent, l'efficacité antitumorale de l'AOAA, Chao et al. ont synthétisé le YD0171, un dérivé ester méthylique de l'AOAA18. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité thérapeutique du YD0171 et de caractériser son mécanisme d’action.
La métabolomique a confirmé que le YD0171 inhibe efficacement la CBS, comme en témoignent les modifications observées au niveau des métabolites de la voie de la transsulfuration et la réduction du sulfure d’hydrogène, validant ainsi la CBS comme cible thérapeutique. L’analyse a également montré que le YD0171 perturbe des voies métaboliques critiques, telles que le cycle de Krebs et la glycolyse, qui sont essentielles à la bioénergétique des cellules cancéreuses. Cela a fourni une base mécanistique à ses effets antiprolifératifs. La métabolomique a confirmé que le YD0171 agit comme un promédicament en se transformant en sa forme active, l’AOAA, au sein des cellules. Cela a été mis en évidence par la similitude des effets métaboliques entre le YD0171 et l’AOAA. L’étude a démontré que le YD0171 induit des perturbations métaboliques plus importantes que l’AOAA à des doses plus faibles, ce qui oriente son optimisation vers une efficacité accrue. Enfin, les données métabolomiques ont indiqué que le YD0171 affecte préférentiellement le métabolisme tumoral tout en épargnant les tissus sains, ce qui réduit le risque de toxicité systémique.
Dans l'ensemble, la métabolomique s'est révélée être un outil complet permettant de guider la conception rationnelle, l'optimisation et la validation du YD0171, garantissant ainsi son efficacité, son innocuité et sa sélectivité en tant que traitement anticancéreux ciblé. Cette approche illustre comment la métabolomique peut accélérer le développement de médicaments en établissant un lien entre les modifications biochimiques et les résultats thérapeutiques.
Une fois que l'on a pris la mesure de toute la valeur de la métabolomique, la seule question qui reste est la suivante : qui la maîtrise le mieux ? Si de nombreux laboratoires disposent de capacités en matière de profilage métabolique ou de chimie analytique, les technologies de métabolomique complètes sont extrêmement rares.
L'identification précise et impartiale des métabolites à l'échelle de l'ensemble du métabolome pose des défis en matière de rapport signal/bruit que très peu de laboratoires sont en mesure de relever. De plus, la transformation de quantités massives de données en informations exploitables est un processus lent, voire impossible, pour la plupart d'entre eux, car une interprétation correcte nécessite deux éléments qui font défaut : l'expérience et une base de données exhaustive.
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