La métabolomique stimule la recherche sur les exposomes pour une médecine de précision

6.0 Introduction

Dans le chapitre précédent, nous avons vu comment les résultats de la recherche sur l'exposome ont eu un impact sur la santé de vastes populations. Ici, nous allons explorer le rôle de la recherche sur l'exposome dans la prise de décision clinique au niveau de l'individu. La médecine de précision vise à fournir des stratégies de prévention et de traitement individualisées. Bien que la génomique ait jeté les bases de traitements et de stratégies préventives sur mesure, elle n'explique qu'une partie du risque de maladie. Le reste de l'influence provient de notre environnement, notamment tout ce que nous mangeons, respirons, touchons, et la façon dont notre corps réagit à ces intrants, respirons, touchons, et la façon dont notre corps réagit. La métabolomique est une lentille biochimique à haute résolution qui sert d'outil autonome ou de composante essentielle de l'analyse holistique de l'exposome, permettant de comprendre en temps réel les influences de l'environnement. Ce chapitre décrit le rôle de la métabolomique basée sur la spectrométrie de masse dans l'avancement de la recherche sur l'exposome, met en lumière les résultats de quatre webinaires récents consacrés à l'exposome et explore les défis actuels, les outils émergents et les stratégies institutionnelles qui tracent la voie à suivre.

6.1 Introduction : La médecine de précision passe par la compréhension de l'exposome

6.2 Recherche de pointe

6.2.1 Étude de cas 1 : Dr. Jessica Lasky-Su- La métabolomique au cœur de l'alimentation, de la réponse thérapeutique et du vieillissement

Les méthodes traditionnelles d'évaluation des expositions environnementales, telles que les questionnaires ou les mesures ponctuelles, ne permettent pas toujours de saisir l'impact biologique des facteurs liés au mode de vie et à l'environnement. L'équipe du Dr Lasky-Su a comblé cette lacune en utilisant la métabolomique non ciblée dans de grandes études de cohorte. Pour quantifier la charge biologique cumulative des expositions environnementales, son groupe a développé OMICAge, une horloge de vieillissement basée sur la métabolomique qui offre une mesure dynamique et réactive du vieillissement biologique, surpassant les modèles statiques tels que les horloges épigénétiques(Figure 6.1⁾³. En s'appuyant sur ce cadre, l'équipe du Dr Lasky-Su a analysé les profils métabolomiques de plus de 10 000 participants, démontrant que les signatures métaboliques cartographient plus précisément les régimes bien définis (par exemple, les régimes méditerranéens et DASH) que les questionnaires de fréquence alimentaire auto-déclarés (non publié). Cette analyse a révélé que les profils métaboliques associés à une alimentation saine correspondaient à une réduction de l'âge biologique, tandis que les profils malsains accéléraient le vieillissement.

6.2.2 Étude de cas n° 2 : Dr Fredrik Bäckhed - Dynamique microbiome-métabolome

Les recherches du Dr Bäckhed soulignent que le microbiome est un élément central de l'exposome, fonctionnant à la fois comme un capteur et un médiateur des expositions environnementales. Le microbiote est essentiel à la physiologie normale de l'hôte, transformant les intrants externes, tels que l'alimentation et les polluants, en métabolites bioactifs qui modulent la biologie de l'hôte. Ce processus de détection, de transformation et de traduction des expositions en résultats pour la santé ou la maladie explique pourquoi des individus exposés de la même manière à l'environnement présentent souvent des réponses biologiques divergentes, en raison de l'interaction entre la génétique de l'hôte et la composition du microbiome.

Son groupe et d'autres ont montré que les différences du métabolome induites par le microbiote peuvent prédisposer les individus à l'obésité et au diabète de type 2, tant chez les humains que chez les souris ^{gnotobiotiques9-11}. Un exemple clé est le propionate d'imidazole, un métabolite généré par la conversion microbienne de l'histidine alimentaire, qui nuit directement à la signalisation de l'insuline par l'activation de la ^voie p38γ-p62-mTORC112. Ce lien mécanique entre le métabolisme microbien et la résistance à l'insuline de l'hôte a été démontré à la fois chez l'homme et dans des ^modèles de souris gnotobiotiques13. Dans de grandes cohortes européennes (SCAPIS et EPIC-Norfolk), le profilage métabolomique non ciblé de plus de 500 métabolites plasmatiques a révélé que près d'un tiers des métabolites associés à un mauvais contrôle du glucose étaient d'origine ^{microbienne13}. Notamment, les personnes présentant un taux élevé de propionate d'imidazole étaient plus sensibles à la résistance à l'insuline et à l'obésité, ce qui renforce le rôle du microbiome dans le dysfonctionnement métabolique.

L'équipe du Dr Bäckhed a également démontré que si les interventions personnalisées - telles que le régime alimentaire et l'exercice physique - peuvent modifier ces signatures microbiome-métabolite, l'efficacité de ces interventions varie en fonction de la composition de base du microbiote d'un individu. Il est important de noter que la métabolomique a surpassé la métagénomique dans la prédiction des résultats du diabète de type 2, atteignant une aire sous la courbe (AUC) de 0,89 contre 0,69, même lorsqu'elle est réduite à une signature minimale de 32 métabolites(Figure 6.2⁾¹³.

Ces résultats mettent en évidence le pouvoir unique de la métabolomique pour révéler les interactions entre l'hôte et le microbe, soulignant ainsi le rôle essentiel de l'exposome dans l'avancement de la médecine de précision.

6.2.3 Étude de cas n° 3 : Dr Russell Bowler - Vieillissement métabolique accéléré dans la bronchopneumopathie chronique obstructive

Tous les fumeurs ne développent pas d'emphysème ou de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), ce qui constitue une lacune clinique de longue date dans la compréhension de la susceptibilité individuelle aux expositions environnementales. Les mécanismes biologiques qui prédisposent certains individus à une maladie pulmonaire grave, alors que d'autres restent résistants malgré des expositions similaires, ne sont pas bien définis. Dans ces études, la métabolomique plasmatique a identifié des signatures précoces de changements physiopathologiques - y compris des perturbations du stress oxydatif, du métabolisme lipidique et de l'inflammation - qui ont souvent précédé l'apparition de la maladie déclarée(figure 6.3⁾¹⁴. Ces signatures moléculaires récapitulent notamment les voies caractéristiques du vieillissement biologique, ce qui suggère que les personnes sensibles subissent un vieillissement prématuré ou accéléré au niveau moléculaire. En outre, des schémas distincts de regroupement métabolomique sont apparus, permettant de stratifier les patients en fonction de leurs ^{caractéristiques} cliniques15.

Ces résultats soulignent la puissance de la métabolomique pour découvrir les réponses biologiques subcliniques aux expositions environnementales, permettant une détection plus précoce et une stratification plus précise du risque de BPCO. Il est important de noter que les signatures identifiées mettent en évidence plusieurs facteurs modifiables qui influencent la susceptibilité à la BPCO et sa progression, notamment le sevrage tabagique, l'atténuation du stress oxydatif, la régulation du métabolisme des lipides, le contrôle de l'inflammation et la réduction des co-expositions telles que la pollution atmosphérique, qui constituent des cibles exploitables pour une intervention précoce et une prise en charge personnalisée de la maladie.

6.2.4 Étude de cas n° 4 : Drs John Chambers et Dorrian Low - Apports alimentaires dans une population asiatique multiethnique

Les populations d'Asie de l'Est sont touchées de manière disproportionnée par le diabète de type 2 (DT2) et le syndrome métabolique, développant souvent une résistance à l'insuline et des complications cardiométaboliques avec des indices de masse corporelle inférieurs à ceux des populations occidentales16 . Cette disparité met en évidence une lacune importante dans la compréhension de la manière dont les expositions environnementales, en particulier l'alimentation, interagissent avec la biologie interne pour déterminer le risque de maladie dans les groupes à forte vulnérabilité.

Pour relever ce défi, les docteurs John Chambers et Dorrain Yanwen Low ont appliqué la métabolomique plasmatique non ciblée aux cohortes HELIOS et SG100K, quantifiant 1 055 métabolites pour développer des signatures biochimiques objectives de l'alimentation habituelle17. En utilisant l'apprentissage automatique pour sélectionner de 3 à 39 métabolites par panel, ils ont pu prédire avec précision la consommation d'aliments et de boissons spécifiques à une région, tels que le café, le thé, le poisson et le riz(figure 6.4).

Ces scores métaboliques composites ont surpassé les méthodes basées sur des biomarqueurs uniques et des questionnaires, à la fois en termes de précision et de reproductibilité longitudinale sur une période d'environ 322 jours. Il est important de noter que ces signatures alimentaires dérivées des métabolites ont démontré des associations plus fortes avec des résultats cardiométaboliques clés, y compris la résistance à l'insuline (HOMA-IR), l'IMC, l'indice de masse grasse, l'hypertension et l'épaisseur de l'intima-média de la carotide, par rapport aux données alimentaires autodéclarées. Parmi les métabolites remarquables de ces panels, on trouve des composés de type lipidique, des dérivés d'acides aminés et des marqueurs xénobiotiques liés à des aliments spécifiques à une région. Par exemple, les composés bétaïnés (homostachydrine et tryptophane bétaïne) ont été associés au roti et à l'idli, le 4-hydroxychlorothalonil (marqueur de résidus de fongicides) aux légumineuses et aux légumes, et l'ergothionéine à la consommation de champignons.

Cette étude montre comment le profilage de l'exposome alimentaire basé sur la métabolomique peut combler le fossé entre les comportements environnementaux et le risque métabolique interne, offrant ainsi des outils évolutifs pour la nutrition de précision et les stratégies de santé publique.

6.3 Considérations méthodologiques : Modèles descendants, ascendants et intégrés

L'étude de l'exposome et de ses effets est intrinsèquement difficile, car les expositions sont chimiquement diverses, d'origine hétérogène et peuvent être intermittentes ou continues. La prise en compte de cette complexité nécessite une conception réfléchie de l'étude et une approche de recherche à multiples facettes. Une étude bien équilibrée de l'exposome commence souvent par une étude de cohorte humaine soigneusement conçue dans un but de découverte. Les approches descendantes, telles que les capteurs portables, les moniteurs de qualité de l'air et les modèles géospatiaux, sont utilisées pour capturer les expositions externes en temps réel. Simultanément, des stratégies ascendantes, en particulier la métabolomique non ciblée, permettent aux chercheurs de mesurer les signatures chimiques internes qui reflètent à la fois les expositions exogènes et les réponses biologiques endogènes, sans hypothèses préalables.

Ces études dépendent de cohortes importantes et diversifiées, riches en données environnementales, cliniques et comportementales, associées à une collecte standardisée d'échantillons biologiques. L'échantillonnage longitudinal ajoute une résolution temporelle essentielle, permettant de différencier les expositions aiguës et chroniques, ainsi que les réponses adaptatives et pathologiques. Associée aux résultats cliniques, la métabolomique peut générer des hypothèses sur la manière dont les expositions influencent les trajectoires des maladies dans les populations du monde réel.

Pour tester ces hypothèses, les systèmes in vitro et les modèles animaux constituent des environnements contrôlés où les expositions peuvent être reproduites, les doses manipulées avec précision et les voies biologiques isolées pour confirmer les mécanismes de causalité. Ces systèmes expérimentaux offrent un niveau de contrôle rarement possible dans les études humaines. Lorsque les résultats de ces modèles s'alignent sur les signatures métabolomiques observées chez l'homme, les preuves de l'existence d'une véritable voie biologique reliant l'exposition à la maladie se renforcent. Cette convergence, ou conception "meet-in-the-middle"(voir chapitre 4), offre une approche structurée permettant de faire le lien entre les associations observationnelles et les connaissances mécanistes18. En identifiant et en validant les intermédiaires métaboliques liés à l'exposition, les chercheurs clarifient la pertinence biologique d'expositions spécifiques et découvrent des biomarqueurs exploitables qui peuvent éclairer les stratégies d'intervention précoce et de prévention de précision.

6.4 Résumé : exposition à des informations exploitables

Des progrès significatifs ont été réalisés dans l'intégration de technologies et de cadres analytiques établis pour caractériser l'exposome de manière à ce qu'il soit biologiquement interprétable et exploitable. Parmi ces technologies, la métabolomique présente un avantage certain : elle permet de détecter simultanément les expositions exogènes et les réponses métaboliques endogènes qu'elles déclenchent (en tenant compte des influences externes et des adaptations physiologiques internes). Cette capacité à saisir les changements physiologiques dynamiques en temps réel fait de la métabolomique et, par extension, de l'exposomique, une pierre angulaire de la médecine de précision. De toutes les technologies omiques, la métabolomique offre la vision la plus immédiate et la plus intégrative du phénotype, reflétant les effets combinés de la génétique, de l'environnement et du mode de vie.

Lorsqu'elle est intégrée à des études bien conçues, à des cohortes inclusives et représentatives et qu'elle s'appuie sur une analyse multiomique intégrative, l'exposomique peut mettre en évidence des déterminants du risque de maladie jusqu'alors méconnus, affiner les stratégies d'intervention précoce et améliorer les soins individualisés. À mesure que les investissements institutionnels augmentent et que les collaborations interdisciplinaires se développent, le domaine est prêt à avoir un impact plus large. À l'avenir, la priorité n'est pas simplement de produire plus de données, mais de faire progresser l'intégration, l'accessibilité et l'application des connaissances exposomiques aux défis cliniques et de santé publique du monde réel. Les progrès de la biologie des systèmes et de l'analyse intégrative permettent d'établir un cadre d'exposome unifié, reliant les mesures externes aux signatures biologiques internes pour révéler les relations complexes entre l'exposition et la maladie.