Chapitre 5 - Applications cliniques de la métabolomique

Dépistage clinique et applications diagnostiques de la métabolomique

Bien que les tests de métabolites, tels que le test de piqûre au talon effectué sur les bébés après leur naissance, et les tests de dépistage du cholestérol soient utilisés depuis des décennies pour détecter les erreurs innées du métabolisme ou le risque/la présence de maladies, le potentiel diagnostique de la métabolomique est bien plus puissant que ces seuls exemples. Les progrès récents en matière d'automatisation et de techniques à haut débit ont permis à la spectrométrie de masse d'apporter des contributions significatives au paysage du diagnostic et du dépistage des maladies.

La métabolomique peut identifier, et a déjà identifié, plusieurs nouvelles causes de diverses maladies chroniques dont l'étiologie n'avait pas été caractérisée auparavant, car elle permet de sonder une biochimie complexe au niveau de la cellule et de l'organisme, ainsi que de l'hôte et de l'environnement (y compris le microbiome). Cela indique que les métabolites jouent un rôle essentiel dans le développement des maladies, la signalisation cellulaire et le contrôle physiologique.

La plus grande contribution de la métabolomique au diagnostic des maladies est peut-être la compréhension croissante du cancer en tant que maladie métabolique. Bien que l'effet ^Warburg1 soit depuis longtemps reconnu comme une caractéristique du cancer, des études métabolomiques à grande échelle plus récentes ont confirmé la présence de la glycolyse aérobie et de la glutaminolyse dans pratiquement toutes les tumeurs et ont en outre lié ces processus ^{métaboliques2} à de nombreux oncogènes et suppresseurs de tumeurs connus. La métabolomique a également facilité la découverte de plusieurs oncométabolites, qui sont des métabolites endogènes (tels que le 2-hydroxyglutarate) qui soutiennent la croissance tumorale et les métastases.

La métabolomique a également été utilisée pour identifier une ^association3 entre l'augmentation des taux sériques d'acides aminés à chaîne ramifiée (qui agissent comme des analogues de l'insuline) et le risque de diabète de type 2. En fait, les taux d'acides aminés seraient plus prédictifs de l'^apparition de la maladie3 que les études d'association pangénomique ou d'autres données génétiques. La maladie d'Alzheimer, l'autisme, l'asthme et les maladies inflammatoires de l'intestin, entre autres, sont d'autres maladies pour lesquelles un lien métabolique avec l'étiologie de la maladie a été signalé. Une liste complète des maladies et de leurs associations métaboliques peut être consultée dans la base de données du métabolome humain (Human Metabolome Database).

Métabolomique et médecine de précision

Bien que la métabolomique ait plusieurs applications importantes en matière de diagnostic clinique et de dépistage, c'est la médecine de précision qui offre les plus grandes possibilités. La métabolomique est la mesure des métabolites ou des petites molécules présentes dans un organisme, une cellule ou un tissu. Les technologies actuelles à haut débit permettent d'identifier des centaines, voire des milliers de métabolites à la fois dans plusieurs échantillons.Cela en fait l'outil idéal pour la médecine de^précision4, qui prend en compte la variabilité individuelle ayant un impact sur l'étiologie des maladies et les réponses aux traitements, afin de créer des plans de traitement personnalisés.

Comme la métabolomique permet d'examiner en profondeur les métabolites présents dans un échantillon donné à un moment donné, elle est particulièrement puissante pour caractériser les anomalies métaboliques associées à la maladie, découvrir et valider de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs, et éclairer la conception d'approches thérapeutiques personnalisées pour les patients sur la base de leur profil métabolique unique. Un autre objectif de la médecine de précision est de faciliter la mise en place d'un système de santé fondé sur la prévention. En raison de la capacité de la métabolomique à caractériser en profondeur les interactions entre les gènes et l'environnement, les scientifiques s'attendent à ce qu'^elle5 joue un rôle essentiel dans la mise en place d'une médecine personnalisée au sens large.

Bien que la médecine de précision soit un domaine d'application relativement récent de la métabolomique, celle-ci a déjà permis plusieurs avancées ^importantes6 dans le domaine de la médecine de précision/personnalisée, notamment la surveillance individualisée de la réponse aux^{médicaments7, l'} identification de nouveaux biomarqueurs (c'est-à-dire de nouvelles cibles médicamenteuses) et le phénotypage métabolique des^tumeurs8, qui peuvent aider à orienter le développement de traitements anticancéreux plus efficaces et plus ciblés. Parmi les autres avancées, citons la combinaison de la DESI-MS (spectrométrie de masse par ionisation par désorption et électrospray) avec des techniques d'électro-incision (telles que l'^iKnife9) pour faciliter la chirurgie de précision. Lorsque le couteau du chirurgien coupe le tissu, le tissu vaporisé est immédiatement poussé à travers le DESI-MS, fournissant des informations en temps réel sur le tissu malade et le tissu sain, facilitant des procédures chirurgicales plus précises et évitant l'ablation inutile de tissus sains.

La métabolomique a également le potentiel de transformer le paysage du développement des médicaments. Le paradigme de développement actuel, qui repose sur le dépistage génétique et les tests sur des modèles animaux, connaît des taux d'échec préoccupants, car seuls 10 % environ des maladies ont une base génétique ^solide6 et sont plutôt le résultat d'interactions entre les gènes et l'environnement. Parce qu'elle est intrinsèquement phénotypique, la métabolomique est conçue pour informer de meilleurs essais cliniques avec une plus grande chance de succès. Par exemple, une société a utilisé le Global Discovery Panel Metabolon pour développer une stratégie de dosage plus efficace et redéfinir son essai clinique afin d'amener une thérapie basée sur le microbiome qui avait échoué aux essais cliniques de phase II à un essai de phase III couronné de succès.

Bien que la recherche métabolomique clinique soit en plein essor, de nombreux laboratoires ne disposent pas de l'infrastructure et des certifications nécessaires pour effectuer une métabolomique clinique à grande échelle. Metabolon propose deux panels métabolomiques ciblés différents pour la recherche clinique (le panel ciblé Quantose® Insulin Resistance et le panel ciblé Quantose® Impaired Glucose Tolerance) qui sont proposés dans le laboratoire certifié CLIA de Metabolon. En outre, tous les panels globaux et ciblés (y compris les panels personnalisés) proposés par Metabolon respectent les normes ISO 9001 afin de faciliter la découverte de biomarqueurs, le développement de médicaments et d'autres recherches précliniques et cliniques dans le cadre d'une variété de maladies.

Quelles sont les prochaines étapes pour les applications cliniques de la métabolomique ?

Ce chapitre a exploré certaines des applications cliniques actuelles et futures de la métabolomique, y compris son rôle essentiel dans la mise en avant de la médecine de précision. Dans les chapitres suivants, nous aborderons les applications universitaires et commerciales de la métabolomique afin de donner une image globale des découvertes scientifiques que la métabolomique permet de réaliser dans toutes les disciplines.

Références

1. Liberti MV, Locasale JW. L'effet Warburg : comment profite-t-il aux cellules cancéreuses ? [published correction appears in Trends Biochem Sci. 2016 Mar;41(3):287] [correction publiée dans Trends Biochem Sci. 2016 Mar;41(3):287]. Trends Biochem Sci. 2016;41(3):211-218. doi:10.1016/j.tibs.2015.12.001
2. Levine AJ, Puzio-Kuter AM. The control of the metabolic switch in cancers by oncogenes and tumor suppressor genes [published correction appears in Science. 2012 May 11;336(6082):670]. Science. 2010;330(6009):1340-1344. doi:10.1126/science.1193494
3. Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes. Nat Med. 2011;17(4):448-453. doi:10.1038/nm.2307
4. Clish CB. La métabolomique : un outil émergent mais puissant pour la médecine de précision. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2015;1(1):a000588. doi:10.1101/mcs.a000588
5. Di Minno A, Gelzo M, Caterino M, Costanzo M, Ruoppolo M, Castaldo G. Challenges in Metabolomics-Based Tests, Biomarkers Revealed by Metabolomic Analysis, and the Promise of the Application of Metabolomics in Precision Medicine. Int J Mol Sci. 2022;23(9):5213. Publié le 6 mai 2022. doi:10.3390/ijms23095213
6. Wishart DS. Applications émergentes de la métabolomique dans la découverte de médicaments et la médecine de précision. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(7):473-484. doi:10.1038/nrd.2016.32
7. Balashova EE, Maslov DL, Lokhov PG. Approche métabolomique de la personnalisation de la pharmacothérapie. J Pers Med. 2018;8(3):28. Publié le 5 septembre 2018. doi:10.3390/jpm8030028
8. dos Santos GC, Saldanha-Gama R, de Brito NM, Renovato-Martins M, Barja-Fidalgo C. Metabolomics in cancer and cancer-associated inflammatory cells. Journal of Cancer Metastasis and Treatment. 2021 ; 7:1. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2020.86
9. Tzafetas M, Mitra A, Paraskevaidi M, et al. The intelligent knife (iKnife) and its intraoperative diagnostic advantage for the treatment of cervical disease [published correction appears in Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Aug 4;117(31):18892]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7338-7346. doi:10.1073/pnas.1916960117