Capítulo 5-Aplicaciones clínicas de la metabolómica

Cribado clínico y aplicaciones diagnósticas de la metabolómica

Aunque las pruebas de metabolitos, como la prueba del talón que se realiza a los bebés tras su nacimiento, y las pruebas de cribado del colesterol llevan décadas utilizándose para detectar errores innatos del metabolismo o riesgo/presencia de enfermedades, el potencial diagnóstico de la metabolómica es mucho más potente que estos ejemplos. Los recientes avances en automatización y técnicas de alto rendimiento han permitido a la espectrometría de masas contribuir de forma significativa al diagnóstico de enfermedades y al panorama de la detección.

La metabolómica puede identificar, y ya lo ha hecho, varias causas nuevas de diversas enfermedades crónicas con etiologías no caracterizadas hasta ahora, porque puede sondear la bioquímica compleja tanto a nivel celular como del organismo, así como del huésped y del entorno (incluido el microbioma). Esto indica que los metabolitos desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de enfermedades, la señalización celular y el control fisiológico.

Quizá la mayor contribución de la metabolómica al diagnóstico de enfermedades sea la creciente comprensión del cáncer como una enfermedad metabólica. Aunque el efecto ^Warburg1 está reconocido desde hace tiempo como un rasgo distintivo del cáncer, estudios metabolómicos a gran escala más recientes han consolidado la presencia de la glucólisis aeróbica y la glutaminólisis en prácticamente todos los tumores y, además, han vinculado estos ^procesos metabólicos2 a muchos oncogenes y supresores tumorales conocidos. La metabolómica también ha facilitado el descubrimiento de varios oncometabolitos, que son metabolitos endógenos (como el 2-hidroxiglutarato) que sustentan el crecimiento tumoral y la metástasis.

También se ha utilizado la metabolómica para identificar una ^asociación3 entre el aumento de los niveles séricos de aminoácidos de cadena ramificada (que actúan como análogos de la insulina) y el riesgo de diabetes tipo 2. De hecho, se ha informado de que los niveles de aminoácidos son más predictivos de la ^aparición de la enfermedad3 que los estudios GWAS u otros datos genéticos. Otras enfermedades en las que se ha observado un vínculo metabólico con la etiología son la enfermedad de Alzheimer, el autismo, el asma y la enfermedad inflamatoria intestinal, entre muchas otras. En la base de datos del metaboloma humano puede consultarse una lista completa de enfermedades y sus asociaciones metabólicas.

Metabolómica y medicina de precisión

Aunque la metabolómica tiene varias aplicaciones importantes en el diagnóstico clínico y el cribado, la mayor oportunidad sigue estando en la medicina de precisión. La metabolómica es la medición de metabolitos o pequeñas moléculas presentes en un organismo, célula o tejido. Las actuales tecnologías de alto rendimiento permiten identificar de cientos a miles de metabolitos a la vez en múltiples muestras.Esto la convierte en la herramienta perfecta para hacer posible la medicina de precisión^,4 que tiene en cuenta la variabilidad individual que influye en la etiología de las enfermedades y en las respuestas a los tratamientos para crear planes de tratamiento personalizados.

Dado que la metabolómica ofrece una visión profunda de los metabolitos presentes en cualquier muestra en un momento dado, resulta especialmente útil para caracterizar anomalías metabólicas asociadas a enfermedades, descubrir y validar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores, e informar sobre el diseño de enfoques terapéuticos personalizados para pacientes basados en sus propios perfiles metabólicos únicos. Otro objetivo de la medicina de precisión es facilitar un sistema sanitario basado en la prevención. Dada la capacidad de la metabolómica para caracterizar en profundidad las interacciones genético-ambientales, los científicos esperan ^que5 desempeñe un papel fundamental para hacer posible la medicina personalizada en general.

Aunque la medicina de precisión es un campo de aplicación relativamente reciente para la metabolómica, ésta ya ha permitido varios avances ^importantes6 en la medicina de precisión/personalizada, como la monitorización individualizada de la respuesta a los fármacos^,7 la identificación de nuevos biomarcadores (es decir, nuevas dianas farmacológicas) y el fenotipado metabólico de los tumores^,8 que puede ayudar a orientar el desarrollo de terapias oncológicas más eficaces y específicas. Otros avances incluyen la combinación de DESI-MS (es decir, espectrometría de masas por ionización de electrospray de desorción) con técnicas de electroincisión (como el ^iKnife9) para facilitar la cirugía de precisión. A medida que el bisturí del cirujano corta el tejido, el tejido vaporizado pasa inmediatamente por la DESI-MS, lo que proporciona información en tiempo real sobre qué tejido está enfermo y cuál está sano, facilitando procedimientos quirúrgicos más precisos y evitando la extirpación innecesaria de tejido sano.

La metabolómica también tiene el potencial de transformar el panorama del desarrollo de fármacos. El actual paradigma de desarrollo, que se basa en el cribado genético y las pruebas en modelos animales, registra tasas de fracaso preocupantemente elevadas, ya que sólo alrededor del 10% de las enfermedades tienen una base genética ^sólida6 y son, en cambio, el resultado de interacciones entre los genes y el entorno. Al ser intrínsecamente fenotípica, la metabolómica está concebida para mejorar los ensayos clínicos y aumentar las probabilidades de éxito. Por ejemplo, una empresa utilizó el Global Discovery Panel de Metabolon para desarrollar una estrategia de dosificación más eficaz y rediseñar su ensayo clínico con el fin de llevar una terapia basada en microbiomas que había fracasado en los ensayos clínicos de fase II a un ensayo de fase III con éxito.

Aunque la investigación de metabolómica clínica está creciendo, muchos laboratorios no tienen la infraestructura y las certificaciones necesarias para realizar metabolómica clínica generalizada. Metabolonofrece dos paneles diferentes de metabolómica dirigida para la investigación clínica (el Panel Dirigido de Resistencia a la Insulina Quantose® y el Panel Dirigido de Alteración de la Tolerancia a la Glucosa Quantose® ) que se ofrecen en el laboratorio certificado CLIA de Metabolon. Además, todos los paneles globales y específicos (incluidos los paneles personalizados) ofrecidos por Metabolon cumplen las normas ISO 9001 para facilitar el descubrimiento de biomarcadores, el desarrollo de fármacos y otras investigaciones preclínicas y clínicas en una gran variedad de enfermedades.

¿Cuál es el futuro de las aplicaciones clínicas de la metabolómica?

En este capítulo se han explorado algunas de las aplicaciones clínicas actuales y futuras de la metabolómica, incluido su papel fundamental en el avance de la medicina de precisión. En los capítulos siguientes, analizaremos las aplicaciones académicas y comerciales de la metabolómica para ofrecer una imagen holística de los descubrimientos científicos que permite la metabolómica en todas las disciplinas.

Referencias

1. Liberti MV, Locasale JW. El efecto Warburg: ¿Cómo beneficia a las células cancerosas? [corrección publicada aparece en Trends Biochem Sci. 2016 Mar;41(3):287] [corrección publicada aparece en Trends Biochem Sci. 2016 Mar;41(3):287]. Trends Biochem Sci. 2016;41(3):211-218. doi:10.1016/j.tibs.2015.12.001
2. Levine AJ, Puzio-Kuter AM. The control of the metabolic switch in cancers by oncogenes and tumor suppressor genes [la corrección publicada aparece en Science. 2012 May 11;336(6082):670]. Science. 2010;330(6009):1340-1344. doi:10.1126/science.1193494
3. Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, et al. Perfiles de metabolitos y el riesgo de desarrollar diabetes. Nat Med. 2011;17(4):448-453. doi:10.1038/nm.2307
4. Clish CB. Metabolomics: an emerging but powerful tool for precision medicine. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2015;1(1):a000588. doi:10.1101/mcs.a000588
5. Di Minno A, Gelzo M, Caterino M, Costanzo M, Ruoppolo M, Castaldo G. Challenges in Metabolomics-Based Tests, Biomarkers Revealed by Metabolomic Analysis, and the Promise of the Application of Metabolomics in Precision Medicine. Int J Mol Sci. 2022;23(9):5213. Publicado el 6 de mayo de 2022. doi:10.3390/ijms23095213
6. Wishart DS. Emerging applications of metabolomics in drug discovery and precision medicine. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(7):473-484. doi:10.1038/nrd.2016.32
7. Balashova EE, Maslov DL, Lokhov PG. A Metabolomics Approach to Pharmacotherapy Personalization. J Pers Med. 2018;8(3):28. Publicado 2018 Sep 5. doi:10.3390/jpm8030028
8. dos Santos GC, Saldanha-Gama R, de Brito NM, Renovato-Martins M, Barja-Fidalgo C. Metabolomics in cancer and cancer-associated inflammatory cells. Revista de Metástasis y Tratamiento del Cáncer. 2021; 7:1. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2020.86
9. Tzafetas M, Mitra A, Paraskevaidi M, et al. The intelligent knife (iKnife) and its intraoperative diagnostic advantage for the treatment of cervical disease [la corrección publicada aparece en Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Aug 4;117(31):18892]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7338-7346. doi:10.1073/pnas.1916960117